PD-1“关系网”八卦，捋清背后的错综复杂

不得不说，PD-1抑制剂只有10%-30%的缓解率以及好贵好贵的价格一直是人们诟（又爱）病（又恨）它的主要原因，怒其不争的背后，研究者们也在积极寻找PD-1抑制剂的最佳受益群体。

通过这篇2016年AACR的“老”论文，我们一起来捋捋现在学术界探讨的影响PD-1抑制剂效果的主流生物标志物，另外他们之间又有什么千丝万缕的联系呢。

注：本篇没有涉及对PD-L1表达的讨论。

啥是生物标志物？

生物标志物存在于血液、其它体液或组织中，可显示人体对某种疾病 的治疗反应，也叫分子标志物。

1MSI-H

 

2017年1月召开的消化道肿瘤研讨会提示单药使用Opdivo应考虑成为这些特定（MSI-H）结直肠癌患者的新型一线疗法。本篇我们也将呈现MSI在其它病种中的表达频率。

MSI状态 

MSI-H：高微卫星不稳定性

MSI-L：低微卫星不稳定性

MSS: 微卫星稳定

 

一项探讨“MSI状态在IV期癌症患者使用PD-1抗体的有用性”的临床研究报道了11名dMMR（MSI-H）的结直肠癌患者，21名MMR（MSI-L或MSS）的结直肠癌患者以及9名dMMR（MSI-H）的非结直肠癌患者（包括4名壶腹癌、2名子宫内膜癌、2名肠癌、1名胃癌），以上患者都为IV期，多轮化疗失败之后开始使用Keytruda（PD-1抑制剂）。

 

研究发现MSI是一项重要的免疫相关的客观缓解率的提示物。

	dMMR 结直肠癌	dMMR 非结直肠癌	MMR 结直肠癌
客观缓解率	40%	71%	0%
免疫相关无进展生存率	78%	67%	11%
基因突变	1782个		73个

停，停，等会儿，这段信息量有点大，怎么一会儿MSI, 一会儿dMMR呢，而且还扯上了基因突变？

2dMMR和MSI

通过比对分析结直肠癌组织标本的基因和免疫微环境，在Th1/CTL淋巴细胞浸润程度高的肿瘤组织中发现错配修复缺陷（dMMR），而这导致了微卫星不稳定性（MSI）。dMMR导致MSI , 原来这两人关系是这样！那突变个数怎么说？

3突变负荷,英文MB

突变负荷  

简称一个肿瘤基因组代码区的总突变个数。

MSI (dMMR)状态下，因为错配修复功能缺失，微卫星不稳定，突变也开始增多，相应产生的抗原蛋白也越多，但这时我们的淋巴细胞就越兴奋。

4肿瘤淋巴细胞浸润程度

淋巴细胞兴奋又能怎样？顺着之前的研究发现，作者提示淋巴细胞浸润程度高的肿瘤中增长的突变负荷产生了新抗原。而新抗原引起免疫反应，也就是免疫系统开始工作啦！

啥是肿瘤浸润淋巴细胞  

人体免疫系统在正常状态下会识别并杀死肿瘤细胞，而淋巴细胞是人体免疫应答的重要细胞成分。在于肿瘤“交战”的过程中，部分淋巴细胞会浸润到肿瘤组织中，形成肿瘤浸润淋巴细胞。

5开会总结！

来自AACR配图

也就是说：

• 基因错配修复缺陷（dMMR）

  ↓
  

• 引起微卫星不稳定性（MSI），

  ↓
  

• 无法修复的基因在各种外在环境影响下开始突变，越来越多，肿瘤突变负荷增加，进而产生了相关新抗原

  ↓
  

• 淋巴细胞受到调动，抑制肿瘤生长，形成肿瘤浸润淋巴细胞，也就是为何有些肿瘤的淋巴细胞浸润程度高

这些清楚以后，我们看到左右两图的唯一区别就是T细胞失效（左）和激活（右），而这里科学家们找到的机制就是利用PD-1抑制剂，抑制两者（PD-1和PD-L1）结合，让免疫系统的主力之一T细胞发挥作用杀死肿瘤，这也就是我们所说的让自身的免疫系统去杀死肿瘤了。

 

很重要的一点我们要知道，肿瘤微环境复杂，各种因素不只是单线连接，他们错综复杂，而人类目前所能了解和掌握的只是凤毛麟角。

6数据荟萃

虽然MSI在结直肠癌中的卓越表现大家都有所耳闻，那在其它癌种上呢？这篇老论文上也有提示：

不同癌症类型MSI-H的发生频率（n=纳入人数）
肿瘤类型	发生频率
结直肠癌	13% (n=1066)
子宫内膜癌	22% (n=543)
胃癌	22% (n=295)
肝细胞癌	16% (n=37)
壶腹癌	10% (n=144)
甲状腺癌	63% (n=30)
皮肤癌	11% (n=5)
卵巢癌	10% (n=1234)
子宫颈癌	8% (n=344)
食管腺癌	7% (n=76)
软组织肉瘤	7% (n=40)
头颈部鳞癌	3% (n=153)
肾细胞癌	2% (n=152)
尤文氏肉瘤	2% (n=55)
肺癌	2% (n=55)
前列腺癌	1% (n=79)
乳腺癌	1% (n=100)
膀胱癌	1% (n=84)

有必要注意的是：以上的部分研究纳入人数仍相当有限，强调了需要进一步对更多肿瘤类型进一步研究的必要性。那些入组患者未加筛选的癌症群组MSI-H发生频率相当低，但如果在特定的某些亚组中这一比例很可能会有明显提升。

 

现在全中国范围内，如果算上临床试验，使用PD-1抑制剂的患者应该数以万计，我们期待PD-1更好的数据，更期待着更精确的受益患者群。

 

注明：本文观点来自综述Microsatellite Instability as a Biomarker for PD-1 Blockade，Clin Cancer Res。

 

参考资料

1.Microsatellite Instability as a Biomarker for PD-1 Blockade，Clin Cancer Res; 22(4) February 15, 2016

2.https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?cdrid=45618

3.https://www.foundationmedicine.com/2016/09/tumor-mutational-burden