放疗复发后使用PD-1，小心肿瘤“爆发”！

使用PD-1后出现的肿瘤“爆发”，在这里主要指病灶在短时间内迅速增大，包括我们之前提过的“假性进展（pseudoprogression）”——病灶先增大后缩小，以及病灶真的快速进展。那究竟什么原因造成肿瘤爆发？放疗在其中又扮演了什么样的角色呢？

• 患者1：幸运的她

61岁女性，IIIB期（cT4N2M0）肺部鳞状细胞癌，进行过2次化疗（顺铂和长春瑞滨）以及胸部放疗（60.0 Gy）。放疗6个月后，随访胸部X光和CT显示：初始病灶以及放疗区域的左肺门淋巴结显示局部复发。

原始病灶复发、肺门淋巴结增大

 

患者开始接受Opdivo 3mg/kg作为二线治疗。首次使用后二周，患者逐渐开始出现呼吸困难以及剧烈咳嗽。

胸部X光和CT显示左下叶急性肺膨胀不全，原因是初始病灶和肺门淋巴结急剧增大并出现胸膜积液。

但峰回路转，又过了两周，即该患者首次使用Opdivo1个月后，病灶缩小、胸膜积液减少，而且在没有使用包括类固醇等其它治疗手段下呼吸困难及咳嗽的症状消失。

• 患者2：抽到背面的他

67岁男性，IIIA期（cT3N2M0）肺部鳞状细胞癌，接受过4次化疗（顺铂和长春瑞滨）以及胸部放疗（60.0 Gy）。放疗4个月后，随访胸部X光和CT显示：放疗区域左肺门淋巴结局部复发。

紧接着他接受了Opdivo 3mg/kg作为二线治疗。首次使用Opdivo后第二周，患者开始出现进展性的咳嗽和呼吸困难。胸部X光和CT显示：左上叶急性肺膨胀不全，因为左肺门淋巴结明显增大。

2个月之后，患者的肿瘤进一步增大且出现新的转移灶。因此，患者放弃使用Opdivo，开始接受多西他赛作为三线治疗。

• 病例背后

初看下来，两位患者的情况相似，都是III期肺鳞癌，初始病灶都在左下部肺门淋巴结处，并且都先后做过化疗和放疗，但结果却大相径庭。

研究者Champiat等人最近发现，约有9%的患者在使用过PD-1后出现伴随着病灶快速进展的“肿瘤爆发”。但有的患者是假进展，病理学分析显示这些病灶的增长可能是因为T细胞（咱们的免疫细胞）浸润而不是肿瘤细胞的扩增。

而另一方面，使用Opdivo后，伴随着快速进展的肿瘤爆发机制却很少被研究过。Champiat最近的研究显示在小鼠和人类的特定肿瘤类型中，PD-1/PD-L1抗体，包括Opdivo，可能会“助力”肿瘤生长。

• 放疗的A面和B面

在现有的案例报道中，放射也许会引发伴随假性进展和快速进展的肿瘤爆发。

放疗不仅能够释放癌细胞抗原，进而调动免疫细胞攻击肿瘤；也能在肿瘤微环境中强化被激活的T细胞浸润。但是，放疗也会诱发免疫抑制因子，如转化生长因子-β，其水平在放疗后的肿瘤微环境中增加，这样就又抑制了免疫系统，这样下来，有时强化有时抑制，是要怎样?

 

因此，可以说放疗在抗肿瘤免疫方面优缺点同在。

 

• 别着急黑放疗，爆发这事儿Opdivo也逃不掉

 

实际上，使用Opdivo也能够影响肿瘤环境，什么意思呢？就是肿瘤周围的活性T细胞会引发先前放疗区域的水肿和免疫细胞浸润，这也是为啥影像学中会立刻捕捉到变化。

 

患者1经历了肿瘤爆发后病灶缩小以及在未用任何其他治疗下胸膜积液减少，并且保持病情无进展6个月，这种情况为假性进展。

患者2经历了肿瘤爆发后在放疗部位又开始疾病进展，而且看起来是快速进展。

 

这些病例显示：激活的淋巴细胞引发了局部炎症，血管生成、组织重建或能够导致对整个过程造成积极或消极作用的代谢改变。

 

• 肿瘤爆发非小事

肿瘤爆发是一项可能会危及生命的并发症，即使有些患者经历的是假性进展。但肿瘤爆发也许会因为渐进性症状而导致接下来的治疗中断。实际上，上文中的两位患者都中断了接下来的Opdivo治疗。

 

而且，肿瘤爆发后的风险因素，如假性进展和快速进展，仍不清楚。因为之前放疗过的部位复发能够引起肿瘤微环境中的T细胞激活，这或许是肿瘤爆发的风险因素之一。

总之，目前还需要对使用Opdivo的患者群体进行进一步调查并进行肿瘤爆发的风险评估，不仅是假进展也包括快速进展。

PD-1抑制剂越来越火，用药结果喜忧参半的背后，让人们对它的研究也越来越深入。鉴于多数患者都是在二线以及多线后使用PD-1，因此它与先前治疗所可能产生的各种反应也是我们需要关注的。

文献资料

Risk of tumor flare after nivolumab treatment in patients with irradiated field recurrence，Med Oncol (2017) 34:34