重磅：Keytruda成“万金油”，厉害了我的PD-1！

今晨，FDA发布的一条获批消息振聋发聩，一时间整个医学圈的朋友们都在传播。毕竟能做到癌症治疗路上的半个“万金油”，Keytruda实力真的不容小觑！

美国FDA给予Keytruda（pembrolizumab）加速批准，作为拥有特定遗传特征（生物标志物）的癌症患者的治疗方式，此生物标志物即是带有微卫星不稳定性高（microsatellite instability-high，MSI-H）或错配修复缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）的不可切除或发生转移的实体瘤患者。其中包括了之前治疗疾病进展或没有其它理想治疗选择以及特定化疗进展后的肠癌患者。

获批依据：

获批基于一项纳入149名患者的临床试验，涉及15个瘤种，最常见肿瘤为结直肠癌、子宫内膜癌以及其他胃肠道肿瘤，患者肿瘤中都带有MSI-H或dMMR变异。

使用剂量为200mg/3周，或每公斤10mg/2周，治疗总时长上限为24个月，直到出现不可耐受的毒性或疾病进展。

患者的客观缓解率达到了39.6%，其中部分缓解者有48人，完全缓解者有11人。出现缓解的患者中，持续环节时间超过半年的比例超过了78%。其中90名结直肠癌患者中，客观缓解率为36%。而在剩下的14种癌症患者中，客观缓解率则达到46%，更多的生存数据还未公布。基于以上，FDA今日加速批准KEYTRUDA治疗带有MSI-H或dMMR变异的实体瘤患者。

获批推荐剂量为：成人200mg/3周，儿童为2mg/kg，上限不超过200mg。

MSI-H的发生比率：

 

不同癌症类型MSI-H的发生频率（n=纳入人数）
肿瘤类型	发生频率
结直肠癌	13% (n=1066)
子宫内膜癌	22% (n=543)
胃癌	22% (n=295)
肝细胞癌	16% (n=37)
壶腹癌	10% (n=144)
甲状腺癌	63% (n=30)
皮肤癌	11% (n=5)
卵巢癌	10% (n=1234)
子宫颈癌	8% (n=344)
食管腺癌	7% (n=76)
软组织肉瘤	7% (n=40)
头颈部鳞癌	3% (n=153)
肾细胞癌	2% (n=152)
尤文氏肉瘤	2% (n=55)
肺癌	2% (n=55)
前列腺癌	1% (n=79)
乳腺癌	1% (n=100)
膀胱癌	1% (n=84)

来自：Microsatellite Instability as a Biomarker for PD-1 Blockade，Clin Cancer Res

 

有必要注意的是：以上的部分研究纳入人数仍相当有限，强调了需要进一步对更多肿瘤类型进一步研究的必要性。那些入组患者未加筛选的癌症群组MSI-H发生频率相当低，但如果在特定的某些亚组中这一比例很可能会有明显提升。

 

MSI/dMMR的检测方式：

 

目前国内已经有部分三甲医院开设了MSI/dMMR的检测，使用病理组织白片进行检测，检测时间约为1周左右。

 

 ①第一种方法测dMMR，可通过对肿瘤组织进行免疫组化检测。患者的化验单上结果会显示MLH1、MSH2、PMS2、MSH6四个蛋白的阴阳性，结果判定简单来说就是：除非四个蛋白皆为阳性（+），其他情况皆为dMMR，具体情况如下。

 

MLH1	MSH2	PMS2	MSH6	定义
+	+	+	+	MMR
–	+	–	+	dMMR
+	+	–	+	dMMR
+	–	+	–	dMMR
+	+	+	–	dMMR
–	+	–	–	dMMR

（注：MSH6蛋白较特殊，某种情况下期阴性也可能为MMR）

 ②第二种方法，通过多重荧光PCR+毛细管电泳检查肿瘤组织中的MSI，即检测微卫星不稳定性。MSI的报告结果通常为表明MSI-H(高不稳定性）/MSI-L（低不稳定性）或MSS（微卫星稳定）。

 

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参考资料

1.https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm560040.htm

2.Microsatellite Instability as a Biomarker for PD-1 Blockade，Clin Cancer Res; 22(4) February 15, 2016