之前对“PD-1与放疗联用效应”的话题一直欲言又止，一方面样本量少，多是个别案例；另一方面对协同作用与毒副作用的讨论还不充分。最近《柳叶刀》上刊登了一篇名为“非小细胞肺癌治疗中既往放疗和Keytruda的临床活性和毒性”的文章，在探讨PD-1抑制剂效用的基础上，加上了“既往放疗患者”使用PD-1的亚组分析。另外第二部分我们还将分享了一位PD-1进展的头颈部鳞癌患者后续使用放疗受益的案例报道。
既往使用过放疗，使用PD-1总生存期提升
从2012年到2014年，共有98名非小患者入组并接受了第一次Keytruda，97名患者可评估。在这97名患者中，有42名患者在使用Keytruda之前接受过放疗，38位接受过颅外放疗，24位接受过胸部放疗。
其中9名（9%）使用Keytruda 2mg/kg/2周，35名（36%）使用10mg/kg/2周，53名（55%）使用10mg/kg/3周，中位随访期为32.5个月。研究结果发现，之前接受过放疗的患者比未接受过的患者无进展生存期和总生存期都明显延长，且安全性可接受。
无进展生存期
A图红线为放疗经治，蓝线未放疗；B图红线为颅外放疗经治， 蓝线未放疗
放疗经治的患者对比未接受过放疗的患者无进展生存期为4.4个月 VS 2.1个月；之前颅外放疗经治的患者对比未接受过颅外放疗的患者无进展生存期为6.3个月 VS 2个月。
总生存期
C图红线为放疗，蓝线未放疗；D图红线为颅外放疗，蓝线未放疗
放疗经治的患者对比未接受过放疗的患者总生存期为10.7个月 VS 5.3个月；之前颅外放疗经治的患者对比未接受过颅外放疗的患者总生存期为11.6个月 VS 5.3个月。
研究者同时也在过往胸部放疗的患者中发现了在更高比例的肺部毒性，但没有出现3级或以上的肺部毒性。据研究者称，该数据代表了目前最可信、最大型的针对“放疗增强PD-1活性”的临床研究数据。此发现已被数十个临床前研究佐证，显示放疗和免疫治疗有协同的抗肿瘤活性。
《Nature Review》评论道，二线非小细胞肺癌患者对PD-1的总体响应率只有大约20%，但此结果提示在前期使用放疗将提高这些患者的抗肿瘤免疫！
案例分享：口腔癌PD-1后进展，放疗再次缓解
66岁女性，口腔鳞状细胞癌患者。
2006年诊断为口腔鳞状细胞癌，进行了病灶切除以及皮瓣重建，在IVa期术后辅助放疗后还进行了双侧颈切开术，免疫组化发现p16阴性（HPV阴性）。
2009年5月复发，手术切除。
2013年，第二次局部复发不可切除，使用卡博和紫杉醇2个周期获得部分缓解，随后局部进展使用甲氨蝶呤和西妥昔单抗后获得6个月的疾病稳定。
之后再次局部复发，入组单药Keytruda临床试验，获得6个月的疾病稳定（图1），之后疾病局部进展，颈部病灶明显增大，并开始疼痛溃烂及出血，此时患者并未出现远端转移。此时患者需要解决的是肿瘤止血而不是继续输注，因此医生停用Keytruda，开始姑息放疗，总剂量30Gy。
之后患者经历了非常理想的临床缓解，不再有病灶出血的情况，疼痛也极大缓解。而且CT显示，在放疗6周后，病灶从7.1*7.2减少到5.9*3.4，缩小了60%！
图a：Keytruda治疗前8.8*5.9cm 图b：Keytruda最佳缓解 6*4cm
图c：Keytruda进展 7.1*7.2cm 图d：放疗后 5.9*3.4cm
研究者称，小鼠模型显示在放疗之后肿瘤中的PD-L1表达增加。在接受过放疗联合伊匹单抗的黑色素瘤以及肺癌患者中，出现了远隔效应（即在放疗区域之外的远处出现了肿瘤消退的情况），这进一步实名了免疫检查点和放疗的协同作用。
但确认放疗和免疫治疗联用的最佳受益时间仍是个挑战，如果先用放疗，或者协同使用，免疫治疗或许会因为放疗造成的特殊肿瘤抗原而更加有效；另一方面，如果免疫治疗先用，被激活的免疫微环境也可能会放大放疗效果。本案例中的患者出现的明显缓解可能就是归功于这种协同作用。
免疫检查点抑制引发的T细胞活性可能极大地提高肿瘤对放疗的反应。需要更多数据来确认序贯疗法或免疫检查点和放疗协同使用的的疗效及毒性。以下为目前正在开展的在头颈部鳞癌中PD-1联合放疗的部分临床试验。
目前免疫治疗的火热人尽皆知，越来越多瘤种的纳入，越来越多联用的尝试，随着时间的后退更多研究也将有结果，我们期待更多的可能性。之前文章探讨过放疗+PD-1可能会引起肿瘤爆发，或许这也是研究者顾虑的一点，本次《柳叶刀》文章的发布，让我们看到了更多的希望。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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