PD-1和CTLA-4抗体相关副作用的处理方法（下）

5、肺

一些使用CTLA-4抗体Yervoy的患者出现了肺部炎症，其中有结节病、组织炎性肺炎。使用PD-1的患者亦会有肺部炎症（小于10%），在早期的实验中偶尔会发生致命的后果。在任何患者出现肺部症状，如上呼吸道感染、新的咳嗽、呼吸急促和肺炎等都应该怀疑并进行影像评估。在中度至严重的情况下，应在开始免疫抑制前进行支气管镜检查以排除感染的病因。在严重的情况下，治疗应使用高剂量皮质类固醇激素，如静脉注射2mg/kg甲泼尼松。使用额外的免疫抑制剂，比如英利昔单抗（infliximab）、霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）和环磷酰胺（cyclophosphamide）也是合理的。

关于肺炎的副作用，我们以前写过一篇文章专门介绍，详细请看：PD1抗体使用的副作用处理-肺炎

谨记：肺炎一旦发生会很麻烦，一旦咳嗽加重，赶紧去呼吸科请医生帮忙处理。

排除感染之后，使用激素处理，具体处理办法如下：

6、眼睛

CTLA-4阻断会造成眼部感染。这些包括结膜炎，巩膜炎及葡萄膜炎。通常情况下，发病率是1%，症状包括畏光、疼痛、眼睛干燥和视力模糊。建议咨询眼科医生，进行局部的激素治疗，比如1%的醋酸泼尼松龙（1% prednisolone acetate Suspension）。口服激素能用于一些严重的情况（3级或者比较顽固的病例）。PD-1/PD-L1阻断对于眼部的毒性没有详细描述，很有可能是因其属于比较罕见的副作用。

7、胰腺

不推荐常规检测无症状患者的淀粉酶和脂肪酶值。当临床怀疑胰腺炎时，应去检测淀粉酶和脂肪酶，因为与免疫相关的胰腺炎在使用CTLA-4和PD-1阻断疗法中出现过。接受CTLA-4和PD-1/PD-L1的患者中，出现率比较高的无症状淀粉酶与脂肪酶升高并无确定的临床意义，因为这些患者并未达到胰腺炎的诊断标准。

8、肾

一些报告描述了使用CTLA-4抗体的患者出现了与治疗相关的肾功能不全。肾组织活检病理分析描述了几种不同的病理过程，其中有包括急性肉芽肿性间质性肾炎、狼疮性肾炎。口服或者静脉注射类固醇有助于改善肾功能。用PD-1或者CTLA-4与PD-1联用都有类似的肾功能不全的报告。而这些患者据说是间质性肾炎，并且对类固醇有反应。

9、神经系统综合征

使用CTLA-4抗体来阻断检查点会伴随神经系统综合征，其中包括可逆的脑病综合征、无菌性脑膜炎、肠神经病变以及横贯性脊髓炎。需要特别提醒出现过一例吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barre syndrome）在术后的Yervoy研究中死亡的案例。和其它的irAEs一样，皮质类固醇是可以起到作用的。在神经科医生的指导下，血浆置换和静脉注射免疫球蛋白也可以考虑。

10、血液综合征

在使用CTLA-4的患者中有报道过问题：红细胞再生障碍性贫血，嗜中性白血球减少症，获得性血友病和白小板的减少。就像上面描述的许多irAEs一样，标准的解决办法是使用类固醇激素来处理。在一些病例中，骨髓活检是必要的，特别是在诊断不明确的时候。

11、PD-1和CTLA-4联用的副作用

由于CTLA-4与PD-1的阻断作用机制并不相同，所以有研究CTLA-4与PD-1联用于治疗不同的肿瘤。已经发表的研究是Yervoy联用Opdivo治疗晚期黑色素瘤。3级治疗相关不良事件的发生率是50%，相对单独使用CTLA-4或PD-1/PD-L1更高。在这个实验中，很多3级irAEs是无症状的，其中较高比率患者是脂肪酶的无症状升高（超过10%），其中没有一个发生胰腺炎。联用所产生的毒性都在单用中出现过。Ipilimumab+nivolumab在其它种类的晚期恶性肿瘤患者可能会出现不同的安全问题，目前这种联用在积极研究中。

免疫检查点抑制抗体联用靶向

得益于致癌蛋白的发现及对它的抑制，许多肿瘤的治疗方案已经获得了很大的改善。其中一个重大进展是针对黑色素瘤患者的BRAF突变和有丝分裂原活化蛋白（MAP）的激酶通路。

临床数据表明，RAF抑制剂可以带来积极的免疫效果。抑制BRAF突变的靶向疗法与免疫检查点阻断抗体联用的探索非常有意义。不过这两者联用的安全性才刚刚开始探索。在仅有的一个前瞻性研究中表明，vemurafenib（威罗菲尼，一种BRAF抑制剂）与Yervoy的联用伴随较多患者产生3级的转氨酶升高，需要停止用药。皮疹也是联用带来的一个重要问题，联用产生皮疹与完成Yervoy治疗后使用vemurafenib产生皮疹是一样的。

联用的RAF抑制剂的不同，irAEs的表现也可能会不一样。在一个单独的I期研究中，dabrafenib联合Yervoy并没有产生重大安全事件。而Yervoy与dabrafenib和trametinib的三联用的安全性会比较有问题，因为有一些患者有严重的穿孔性结肠炎。

关于和靶向药联用产生的副作用的表现和处理需要更多的临床试验探索，剂量以及使用顺序等可能会对这类联用治疗的安全性和有效性起到至关重要的作用。PD-1/PD-L1抗体与靶向药联用产生的副作用可能会低于与Yervoy与靶向药的联用，不过这也是在探索中的研究。

Yervoy与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的联用

现在尚无数据表明GM-CSF能够用于防止或者治疗irAEs。尽管如此，初步的临床实验数据表明与能分泌GM-CSF的肿瘤疫苗联用会提高CTLA-4抗体的效果，所以GM-CSF与PD-1或者CTLA-4的联用可能会让患者受益更多。一个GM-CSF与Yervoy联用于晚期恶黑患者的二期临床实验（Yervoy 10mg/kg+GM-CSF与Yervoy 10mg/kg单用）表明联用在延长生存期以及副作用方面都优于Yervoy 10mg/kg单用。

尚不清楚为什么连用GM-CSF会降低副作用，有研究发现GM-CSF与肠道炎症疾病的发病有关。还不能确定GM-CSF和Yervoy 在3 mg/kg的浓度中联用还会降低副作用（前面的试验是10mg/kg的浓度）。使用Yervoy的患者是否需要常规使用GM-CSF，还需要更多研究才能探明。

12、免疫抑制的使用和机会性感染

产生副作用的患者需要长时间的试验免疫抑制剂，患者可能会产生不常见的或者机会性感染。曾有这类感染病例发生的相关报道，比如曲霉性肺炎，但是这些机会性感染的发生率仍然是未知的。对于每天使用20mg强的松（prednisone）治疗至少4周的病人，复方新诺明（cotrimoxazole,Atovaquone）、美普龙（atovaquone）或者潘他米丁（pentamidine）可用于杰氏肺囊虫肺炎的预防。此推荐来源于National Comprehensive Cancer关于防止癌症相关感染的网络指引（2B类推荐）。但是，这种预防措施的具体效果还不清楚，只是推荐。

13、免疫相关不良事件的发生以及治疗效果之间的关系

检查点阻断抗体的效果和irAEs（免疫相关不良事件）的发生率是否相关存在争议。患者能够从检查点阻断抗体获益却可能不会发生irAEs。任何PD-1/PD-L1的阻断与irAEs之间的关联都很难明确，因为标志性的irAEs的发生率比较低。

14、免疫抑制剂对自身免疫疾病的患者的安全性

免疫抑制剂对有非相关的自身免疫障碍（比如：类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮）的患者来说，它的安全性是未知的。CTLA-4 和PD-1都有维持免疫动态平衡的功能，理论上阻断这些受体会加重自身免疫疾病。临床前的实验模型发现阻断CTLA-4会造成自身免疫类疾病加重。因为有自身免疫疾病的患者并不能参加免疫抑制抗体的临床试验，所以对这类患者的安全性需要更进一步的研究。据说一些有自身免疫疾病的患者安全地使用过Yervoy，不过有一个多发性硬化的患者在接受Yervoy治疗后症状恶化。为了让危及生命的有自身免疫病的肿瘤患者能够从这些免疫治疗中获益，医生应该跟这类患者做详细的讲解及讨论，充分告知患者潜在的获益及风险。

总结

免疫检查点抑制剂CTLA-4和PD-1/PD-L1的使用已经对许多种恶性肿瘤的晚期患者有很好的效果。这些治疗会伴随典型但短暂的免疫相关的副作用，这些irAEs有时候是严重并且致命的。快速识别这些副作用并且及时启动系统的免疫抑制剂的使用能够提高治疗的有效率，而且不会影响检查点抑制剂的效果。虽然未有前瞻性的数据来推荐最佳的免疫抑制剂治疗方案，但是我们将从临床经验中总结。检查点抑制剂大量的临床经验能够帮助我们完善知识并且能够更好地处理irAEs，并尽可能发挥这个疗法的最大疗效。