PD-1 抑制剂国内获批已经近一年，现状如何？

周彩存教授（左）接受丁香园访问

KEYNOTE-189 入组了初治晚期 EGFR/ALK 阴性的非鳞非小细胞肺癌患者，接受帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗或安慰剂加培美曲塞和铂类化疗，研究结果表明，联合治疗组较化疗组显著提高了 1 年总生存（69.2% vs 49.4%, HR = 0.49; p<0.001），PFS（8.8 vs 4.9 个月，HR = 0.52; p<0.001），以及 ORR（47.6% vs 18.9%，p＜0.001）。1

图 1：2018 年在美国 AACR 年会上公布的 KEYNOTE-189 的 OS 结果显示，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗方案相比化疗方案显著提高了 1 年总生存率¹

问：PFS2 是近年来新出现的一个临床疗效评价指标，请您介绍下 PFS2 的定义，并对 KEYNOTE-189 研究 PFS2 的结果进行下解读。

周教授：一线治疗的无进展生存期（PFS），称为 PFS1，加上二线治疗的 PFS 称为 PFS2。从一线治疗开始，到二线治疗（发生疾病）进展（或因任何原因的死亡），这段时间称之为 PFS2。这个指标可以反映一线治疗对后续二线治疗的影响，也就是告诉我们用药的顺序怎样更好。

在 KEYNOTE-189 的更新结果中，帕博利珠单抗联合化疗组的中位 PFS2 是 17 个月，化疗组是 9 个月²。

这个数据告诉我们：对于驱动基因突变阴性的晚期非鳞 NSCLC 患者，化疗一线治疗方案的 PFS2 不如免疫联合化疗一线治疗方案，应在初次治疗时就使用免疫联合化疗。得出此数据可能是由于免疫治疗的疗效主要是受患者的基础免疫功能状态的影响，状态好的时候，用免疫治疗效果好，而放在二线或后线使用，效果可能就差了。

图 2：KEYNOTE-189 研究结果显示, 帕博利珠联合组及化疗组的中位 PFS2 分别为17 个月和 9 个月²

问：KEYNOTE-189 研究的 PFS2 数据显示，TPS＜1% 的和 TPS ≥ 50% 亚组 OS 的 HR 值是相近的，分别为 0.52 和 0.59²，那么这些结果是否意味着无论 PD-L1 表达情况，只要是驱动基因阴性的晚期非鳞非小细胞肺癌，我们就可以常规推荐帕博利珠单抗联合化疗？

周教授：目前包括美国 NCCN 在内的各权威指南对于免疫加化疗一线治疗 NSCLC 的适用范围的推荐是，只要是驱动基因阴性的晚期非鳞 NSCLC，不需考虑 PD-L1 的表达状态。帕博利珠单抗联合化疗，应该成为这部分患者的一线治疗的标准方案之一。

问：目前 NCCN、ESMO 以及 CSCO 指南都推荐帕博利珠单抗联合化疗作为初治患者的一线治疗方案，那么这样的联合方案能否作为晚期非鳞状 NSCLC 一线治疗的优选方案？

周教授：从临床试验数据来看，对于 PD-L1 高表达（TPS ≥ 50%）的患者可以有其他选择。对于低表达的患者，也就是 TPS 在 1%-49% 之间的患者，免疫联合化疗治疗比单纯化疗带来的生存获益更大，应该作为优选方案。PD-L1 表达阴性（TPS<1%）的患者，免疫联合化疗也比化疗好，在临床上同样应该往前推进该方案。1,2

表 1：帕博利珠单抗联合化疗一线治疗方案为不同 PD-L1 表达的患者带来OS、PFS 和 PFS2 获益²

问：KEYNOTE-189 研究今年公布了肝转移及脑转移的数据，相对于单用化疗，联合治疗在降低死亡风险方面有怎样的优势？

周教授：帕博利珠单抗联合化疗一线治疗方案，无论对肝转移还是脑转移的患者，都观察到了 OS 的改善³。帕博利珠单抗联合化疗也是目前看到的对有肝转移的晚期肺癌患者比较有效的免疫治疗方案。

大家有过疑惑，帕博利珠单抗是大分子，不能通过血脑屏障，对脑转移有没有效？现在的研究结果表明帕博利珠单抗联合化疗方案对脑转移的患者也有效，比安慰剂加化疗好。

为什么帕博利珠单抗加化疗对脑转移的患者同样有效？这可能是因为它并不是通过药物进入血脑屏障发挥抗肿瘤疗效，而是通过动员 T 细胞来杀死癌细胞，T 细胞可以进入血脑屏障，到达脑肿瘤部位发挥杀伤作用。

图 2：对于基线合并脑转移的患者，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗方案可延长患者的总生存（HR = 0.41）；联合方案一线治疗肝转移的患者在总生存上也得到了同样的结果（HR = 0.62）³

问：PD-1 抑制剂在国内获批已经有近一年的时间，您认为该药使用的现状如何？存在什么问题？

周教授：一个问题是我们医生的理念还需要及时更新。毕竟免疫治疗在国内获批不久，很多医生对这类药物和相关治疗方案，以及毒副反应的管理都不是很熟悉。

所以我们下一步应该做两个方面的工作：

参考文献

1. Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018; 378(22):2078-2092.

2. Gadgeel SM., et al. KEYNOTE-189: Updated OS and progression after the next line of therapy (PFS2) with pembrolizumab (pembro) plus chemo with pemetrexed and platinum vs placebo plus chemo for metastatic nonsquamous NSCLC.” ASCO 2019 abstract 9013.

3. Garassino MC, Gadgeel S, Esteban E, et al. Outcomes among patients with metastatic non-squamous NSCLC with liver metastases or brain metastases treated with pembrolizumab plus pemetrexed-platinum: results from KEYNOTE-189 study. AACR 2019 abstract CT043.

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