颠覆认知! EGFR突变患者并非无缘“神药”PD-1, 这些情况仍有奇效

最近几年，PD-1/PD-L1抗体药物已经为众多癌症患者带来了新的希望。不过，对EGFR突变的肺癌患者来说，多少有点悲伤，免疫治疗好像跟自己没啥关系：

● 多个回顾性研究提示：EGFR突变的晚期非小细胞肺癌，接受PD-1抗体治疗，有效率偏低；

● 绝大多数的非小细胞肺癌免疫治疗三期临床试验，EGFR突变的病友都被排除在外；

● 国内外药监局批准的PD-1抗体治疗晚期非小细胞肺癌的适应症，几乎全都明确规定EGFR突变的病友不优先使用，甚至是不推荐使用；

● 此外，还有几份小规模回顾性研究提示：EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，接受PD-1抗体单药治疗，可能导致疾病爆发进展。

……

 

这一长串的事实，让“EGFR突变的肺癌患者不适合接受PD-1抗体治疗”这一观念，根深蒂固。不过，EGFR突变的肺癌，真的完全不能接受PD-1抗体治疗么？

 

医学上，没有绝对的真理，有的只是分情况讨论，有的只是因人因时因地制宜，有的只是与时俱进。今天，咚咚就给大家介绍几篇关于这个话题，最新的研究成果。

 

1

EGFR不同突变

PD-1疗效大不相同

 

EGFR基因（任何一个基因，也是同样道理）有很多位点，每个位点都有可能发生突变；突变有很多不同的形式，比如点突变、缺失突变、插入突变、重复突变等，更何况EGFR是一个有31个外显子的复杂基因。

 

在靶向药时代，根据对不同靶向药的敏感性，把EGFR突变分成两大类：第一类，对第一代EGFR靶向药（易瑞沙、特罗凯、凯美钠等）敏感的突变，称为敏感突变，主要包括L858R和19号外显子缺失突变；第二类，对第一代EGFR靶向药无效的突变，称为耐药突变，最常见的是T790M突变。

 

EGFR不同的突变类型，对靶向药的敏感性截然不同；那么，这些突变，对PD-1抗体的疗效也会不一样吗？

 

近期，一项重磅研究就初步证实了这种想法。纽约斯隆凯特琳癌症中心、哈佛大学附属丹娜法伯癌症中心、耶鲁大学癌症中心、UCLA癌症医院等美国最顶尖的几所癌症医院的专家，将各自医院接受过PD-1抗体治疗的晚期肺癌患者的病例数据，汇总在一起做了一个回顾性分析。其中包括：46例EGFR L858R突变、80例19外显子缺失突变和212例野生型的病友。分析结果表明：

 

从有效率来看，19外显子突变病友，有效率最低：EGFR野生型的病友，接受PD-1抗体治疗的有效率为22%，L858R突变的有效率为16%（与野生型患者无统计学差异），19号外显子缺失突变的有效率为7%（与野生型患者相比，明显降低）；

 

从无进展生存期来看，突变患者均明显缩短：跟野生型病友相比，EGFR L858R突变和19号外显子缺失突变的病友，无进展生存期均明显缩短；

 

从总生存期来看，19外显子突变最短：跟野生型病友相比，EGFR L858R突变患者的中位生存期无统计学差异，但是19外外显子突变病友的生存期明显缩短，死亡风险增加31%。

 

 

所以，这个数据提示：EGFR L858R突变和19外显子突变的病友，对PD-1抗体的敏感性不同，前者更敏感。因此，不能“一棍子打死”所有EGFR突变的病友，一部分病友相对而言，或许可以接受PD-1抗体治疗的。注意：参与临床分析的人数较少，数据仅供参考，不要用于临床决策。

 

2

筛选人群，一白遮百丑

 

多个临床试验已经证实，在晚期肺腺癌病友中，PD-L1表达高低与PD-1抗体的疗效密切相关。上文提到，EGFR突变的病友，并非“铁板一块”，部分病友对PD-1抗体可能是敏感的。

 

那么，如何知道自己到底是否适合呢？一个简单的思路，就是检测PD-L1表达或者TMB高低。2018年发表在《柳叶刀.肿瘤学》上的ATLANTIC研究，就初步证实了这样一种朴素的想法。直接看图说话：

 

 

三组患者接受PD-L1单抗I药治疗，均为至少2种其他方案治疗失败的难治性晚期非小细胞肺癌患者。我们重点关注第一组和第二组，第一组是EGFR或ALK阳性的病友，第二组是EGFR和ALK野生型病友；每个组再根据PD-L1表达是否超过25%分成低表达组和高表达组。这样，就可以把所有病人分成4个亚组：

① EGFR或者ALK阳性、PD-L1低表达：I药治疗有效率3.6%，中位总生存时间为9.9个月，1年生存率为40.0%。

② EGFR或者ALK阳性、PD-L1高表达：I药治疗有效率12.2%，中位总生存时间为13.3个月，1年生存率为54.8%。

③ EGFR/ALK野生、PD-L1低表达：I药治疗有效率7.5%，中位总生存时间为9.3个月，1年生存率为34.5%。

④ EGFR/ALK野生、PD-L1高表达：I药治疗有效率16.4%，中位总生存时间为10.9个月，1年生存率为47.7%。

 

这四个小组，EGFR或ALK阳性且PD-L1低表达患者，自然是对PD-L1抗体治疗最不敏感的小组，有效率只有可怜的3.6%，意料之中。但是，EGFR/ALK阳性且PD-L1高表达的小组，有效率、生存期和生存率，基本和野生型患者平分秋色了，这部分人群由于有PD-L1高表达这个有利因素的加持，看样子或许是可以接受PD-1抗体治疗的。

 

所以，EGFR突变的病友，或许可以考虑检测PD-L1表达情况，来给PD-1/PD-L1抗体治疗作参考。

 

3

联合治疗，逆转不利因素

 

本文开头提到，“国内外药监局批准的PD-1抗体治疗晚期非小细胞肺癌的适应症，几乎全都明确规定EGFR突变的病友不优先使用，甚至是不推荐使用”；但是，也有一个例外。欧盟根据三期临床试验Impower150的数据，批准了EGFR/ALK阳性的病友，在靶向治疗均失败，打算接受全身化疗的情况下，推荐优选“PD-L1抗体T药+贝伐+化疗”，而不是传统的“贝伐+化疗”。

 

在这项国际多中心临床试验中，一共有34例EGFR突变阳性的病人接受了T药+贝伐+化疗治疗，45例EGFR突变阳性的病人接受了T药+化疗治疗，45例EGFR突变阳性的病人接受了贝伐+化疗治疗。在EGFR敏感突变的人群中，T药+贝伐+化疗，相比于贝伐+化疗，疗效明显更好，表现为：有效率更高（71% vs 42%）、中位总生存时间更长（尚未达到 vs 17.5个月）、疗效维持时间更长（11.1个月 vs 4.7个月）。

 

 

综上所述，EGFR突变的病友，并非一定不能接受PD-1抗体治疗。结合目前的数据得出的建议是，这类病友优先接受靶向药治疗，靶向治疗均告失败的病友，可以考虑PD-1抗体联合治疗；对于靶向治疗均告失败，又不耐受化疗的病友，可检测PD-L1表达及TMB高低，对于PD-L1高表达或者TMB较高的病友，可酌情安排PD-1抗体单药治疗。

 

最后，对于EGFR突变靶向药耐药的患者，还可以考虑参加PD-1抗体+化疗的临床试验，目前正在招募中，详情请点击APP首页的招募板块查询。

 

 

参考文献

1. EGFR mutation subtypes and response to immunecheckpoint blockade treatment in non-small cell lung cancer.Ann Oncol.2019 May 14. pii: mdz141.

2. Tumor immune microenvironment and nivolumab efficacyin EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer based on T790M statusafter disease progression during EGFR-TKI treatment.Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(7):1532-1539.

3. Retrospective efficacy analysis of immunecheckpoint inhibitors in patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer.Cancer Med.2019 Apr;8(4):1521-1529

4. Durvalumab as third-line or later treatment foradvanced non-small-cell lung cancer (ATLANTIC): an open-label, single-arm,phase 2 study.Lancet Oncol. 2018 Apr;19(4):521-536.

5. Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy innon-small-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients withEGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3trial.LancetRespir Med. 2019 May;7(5):387-401