肿瘤超进展，免疫治疗不得不面对的难题

自2014年以来，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂逐渐进入大众的视野，这种抗击肿瘤的新型武器凭借着与传统放化疗截然不同的理念，通过激活自身免疫系统对抗癌症，给癌症治疗带来了新的希望。

 

多项研究表明，PD-1/PD-L1单抗单药治疗或者联合治疗可以提高肿瘤患者的无进展生存期，甚至部分患者可以获得长期缓解。

 

但是随着研究加深，有一个问题不得不引起重视——部分患者在接受PD-1/PD-L1免疫治疗后，非但没有获益，反而加快了病情的进展，这种情况让很多患者和家属对用药产生了疑惑，这究竟是怎么一回事呢？

 

经免疫治疗后病灶体积不减反增，病灶进展较治疗前发展更快，在治疗后第一次评估时肿瘤生长速度的变化与治疗开始前的基线CT扫描相比超过50%，并且预后不佳，这种现象被医学界称为超进展（以下简称HPD）。

 

这究竟是怎么回事呢，本文给您详细介绍一下。

 

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接受单药免疫治疗的患者

出现超进展

 

2018年9月，一项发表在JAMA Oncology的免疫超进展的回顾性研究，纳入了2011年-2017年406名接受免疫治疗（包括nivolumab、pembrolizumab、 atezolizumab和 durvalumab）和单药化疗（包括紫衫烷类、培美曲塞、长春瑞滨和吉西他滨）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，探究了HPD是否与接受PD-1/PD-L1治疗有关。

 

研究者计算治疗前和治疗后的肿瘤生长率（TGR），TGR结果为每月肿瘤体积增长百分比（排除新增病灶和不可测量病灶），并将两者之间的差值定义为ΔTGR，把第一次评估的ΔTGR超过50%定义为HPD。

 

 

接下来小编带大家一起看下研究结果：

 

这406名接受PD-1/PD-L1治疗的NSCLC患者中，63.8%为男性，46.3%的患者（188名）年龄在65岁及以上，92.9%的（377名）患者在二线治疗或以后的治疗中接受了PD-1抑制剂单药治疗。

 

在研究队列当中，PD-1/PD-L1治疗组HPD率为13.8%（56/406），而对照单药化疗组HPD率5%（3/59），化疗组HPD率仅为免疫治疗组的1/3。

 

研究者通过下面的案例形象地展示了什么是HPD，一名基因检测诊断为HER2阳性的50岁IV期肺腺癌男性患者，在接受PD-L1治疗前和基线后约3周进行了CT检查，存在肝脏、肺脏和骨转移（图示A和B），在PD-L1两次给药后再次进行CT检查，结果显示癌症未被控制住，反而发生了广发的肺脏、肝脏及腹膜转移（图示C）。箭头显示免疫检查点抑制剂治疗前后转移情况。

 

 

研究者对患者进行随访时发现：在接受PD-1/PD-L1单抗治疗开始后6周经历HPD的患者，他们的总生存期（OS）非常低，仅为3.4个月，而没有HPD的患者在免疫治疗下进展，总体生存期（OS）为6.2个月。

 

另外，研究者经过评估发现，在接受PD-1/PD-L1单抗治疗前有两个以上转移灶的患者（62.5%）发生HPD的几率明显高于转移灶<2的患者（42.6%），因此研究者认为可以将肿瘤扩散到2个以上的转移部位确定为NSCLC患者HPD的独立预测因子。

 

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前期研究回顾分析

 

研究者发现，在之前接受PD-1/PD-L1治疗的131名患者的研究中表明免疫系统导致的HPD与基线肿瘤负荷（肿瘤数量、大小、病灶总数）、肿瘤组织学类型、既往治疗线数、预后评分、PD-L1表达水平无相关性，与高龄密切相关，大于65岁患者HPD发生率为19%，而低于65岁患者HPD发生率仅为5%。

 

而对复发/转移性头颈癌患者进行的一项回顾性分析结果表明：HPD与诊断时的T分期（肿瘤原发灶的情况）、M分期（发生远处转移情况，尤其是血道转移）或肿瘤负荷无关；与局部复发转移有关，在头颈部鳞癌患者中，局部复发转移的患者发生“超进展”的比例显著高于未发生复发转移的患者。

 

同时，研究者分析了Chechmate-057三期临床试验，HPD的存在合理解释了用药初期nivolumab患者进展超过紫杉醇组，也进一步证实了HPD导致的早期死亡主要发生在治疗的前2个月。

 

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接受过靶向治疗

会不会导致超进展的发生？

 

那么，接受免疫治疗前应用过靶向药物会不会导致超进展的发生呢？

 

别着急，我们接着往下看！

 

之前曾有研究报道过155位肿瘤患者经免疫药物治疗后，治疗失败时间（TTF）<2个月的患者中有6位具有MDM2/MDM4扩增；另外，5位具有DNMT3A突变的患者中4位患者的TTF<2个月。同时还发现，20％（2/10）的EGFR突变患者出现超进展，且进展速度高达40倍。因此，研究者将EGFR突变和MDM2扩增定义为HPD的可能的预测因子，但本次最新研究中16例EGFR阳性肺腺癌患者均未出现HPD，研究者认为EGFR阳性接受免疫治疗患者对HPD影响未知。

 

此外，本次研究认为HPD的发生与先前接受过RAF、ALK和EGFR抑制剂治疗后再采用免疫治疗是没有关联的，最大程度降低了关联治疗的风险。

 

虽然此次回顾性研究样本量较大，但是发生HPD的患者数量有限，研究者尚无法对发生HPD患者的基因检测、免疫学分析等进行更深入的研究，在未来我们期待更多的前瞻性研究对HPD机制进行详细研究，从而避免HPD发生。

 

其实，无论是传统放化疗和靶向治疗，都存在出现HPD的可能性，但是其发生率远不及免疫治疗，HPD的发生对患者意味着疾病更快的进展和更短的生存期，因此，在临床免疫用药中（尤其是在免疫治疗开始前6-8周）需要密切关注患者情况（＞65岁人群需格外注意），对于医生来说，一旦出现HPD症状，要及时考虑将治疗方案由免疫治疗转为其他有效的治疗方案，避免一部分“冤枉”的患者成为免疫治疗的“陪跑者”。对于患者而言，出现HPD症状要及时和医生沟通，以免耽误时机。

 

对于医生来说，我们不应该因为HPD的发生放弃PD-1/PD-L1的临床实践，而是需要加倍的努力，加快解决PD-1/PD-L1治疗在临床应用中碰到的问题。对于患者而言，万一不幸遇到“超进展”的现象，只要您听从医生的建议，采取正确、规范的治疗方案，是可以挽救局势，柳暗花明的。

 

参考文献：

1.Roberto F, Laura M, Matthieu T,etal.Hyperprogressive disease in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with PD1/PD-L1 inhibitors or with single-agent chemotherapy. JAMA Oncol. 2018; 4(11):1543-1552.

2.Champiat S, Dercle L, Ammari S, et al. Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancer patients treated by anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res,2017;23(8):1920-1928.

3.Saâda-Bouzid E, DefaucheuxC,Karabajakian A, et al. Hyperprogression during anti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Ann Oncol.2017;28(7):1605-1611.

4.Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumabversus docetaxel in advanced nonsquamousnon–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;373(17):1627-1639.

5.Kato S, Goodman A, Walavalkar V, BarkauskasDA, Sharabi A, Kurzrock R. Hyperprogressorsafterimmunotherapy: analysis of genomic alterationsassociated with accelerated growth rate. ClinCancer Res. 2017;23(15):4242-4250.