这类患者接受免疫治疗后，肿瘤进展概率90%！

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本文作者｜与爱共舞

 

目前，免疫检查点抑制剂治疗已经逐步成为多种晚期实体瘤新的标准治疗，部分患者甚至能获得长期缓解。但是，PD-1抗体也有自己的问题：单药有效率不高，针对大部分肿瘤有效率只有20%左右，而且部分患者还需要担心令人战栗的肿瘤超进展。

 

相关研究显示，肺癌中的超进展发生率大致在10%-16%，同时，接受免疫治疗后，超进展发生率是同一个研究中化疗组的3倍。

 

因此，寻求可以用于预测免疫治疗疗效的生物标志物，提前锁定能够从免疫治疗中获益的人群，避免或降低肿瘤超进展已经成为了迫在眉睫需要解决的问题。

 

一项来自意大利的研究发现，在34例接受pembrolizumab（派姆单抗，以下简称K药）治疗，且PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者中，90%携带有galectin-3（半乳糖凝集素-3，以下简称Gal-3）强阳性表达的患者在疾病早期会发生快速进展和恶化，而阴性表达的患者则获得疾病缓解。

 

 

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Gal-3是什么？

 

Gal-3（半乳糖凝集素-3）也是β-半乳糖苷结合蛋白家族的成员。研究表明，Gal-3参与癌症进展的许多方面，如果没有它，一些癌症甚至可能无法生存。下图描绘了研究人员了解的一些Gal-3促癌机制，这可能只是Gal-3的冰山一角。

 

 

① 促进巨噬细胞极化

 

肿瘤细胞分泌的Gal-3能抑制CD4+和/或CD8+T细胞，还可以将M1型巨噬细胞极化为M2型巨噬细胞。M2型巨噬细胞又被称为肿瘤相关巨噬细胞（TAM），发挥免疫抑制及促肿瘤作用。

 

多项研究表明，这种巨噬细胞可表达多种刺激肿瘤细胞增殖和存活的细胞因子，包括EGF上皮生长因子、PDGF血小板源性生长因子等，还可以通过破坏基底膜，降解细胞外基质，从而促进肿瘤细胞向周围正常组织侵袭。

 

M2型巨噬细胞分泌的Gal-3会结合肿瘤细胞以促进肿瘤进展/转移。

 

 

② T细胞粘附抑制

 

相关研究证明，Gal-3可以阻止CD8 + T淋巴细胞（杀伤性T细胞）锁定在肿瘤细胞上。

 

我们将正常的T细胞攻击比作一个相当英勇的海警船攻击一艘邪恶的走私船。海警船（T-cell）为了取下走私船（肿瘤），接近走私船并在走私船上射击抓钩（LFA-1接收器）以便附着在其上。接下来，海警船离得更近，并且跳板（分泌域）出来，海警（细胞因子和溶解酶）在那里突袭了走私船。

 

由肿瘤分泌的Gal-3就像一个重网，阻挡了抓钩。Gal-3与LFA-1受体结合并阻止T细胞与肿瘤的粘附，从而阻止T细胞进行最后的打击。

 

 

③ 抑制肿瘤细胞凋亡

 

细胞内（细胞质，非核）Gal-3是一种众所周知的凋亡抑制剂，存在于多种人类癌症中，如乳腺癌，前列腺癌，甲状腺癌，膀胱癌，结肠直肠癌，胰腺癌和胃癌等。

 

由于Gal-3在肿瘤细胞中过表达，从而抑制其自身的凋亡信号通路，然后运输到细胞外，诱导T细胞凋亡。肿瘤产生和分泌Gal-3是对抗免疫系统的双重机制。

 

这些证据都证明了Gal-3在肿瘤的发生、发展、转移等过程扮演重要的角色。同时，Gal-3在免疫系统中发挥的抑制作用，帮助肿瘤细胞免疫逃逸，让人不得不联想到如今大热的免疫检查点抑制剂（PD-1抑制剂）。

 

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Gal-3导致肿瘤超进展

 

来自意大利的研究团队进行了一项回顾性研究。

 

研究团队选取了34例PD-L1阳性的 IV期非小细胞肺癌患者，这些患者都接受了pembrolizumab（派姆单抗，国内简称K药）作为一线治疗（每3周静脉注射200mg）。

 

对于诊断时的肿瘤活组织检查，回顾性地进行Gal-3的表达分析。

 

Galectin-3在NSCLC活组织检查中的表达，Gal-3阴性（上）与Gal-3阳性（下）

 

结果发现，在34名患者中，21名患者（62％）的肿瘤细胞会高表达Gal-3，有13名患者（38％）显示阴性或低/中表达Gal-3。

 

尽管PD-L1表达高，但几乎所有（21个中的19个）属于高Gal-3表达组的患者在三个治疗周期后显示疾病显著进展。同时，其中两个具有Gal-3高表达（> 95％的阳性细胞）的患者中，观察到早期的超进展性疾病。

 

相反，大多数肿瘤细胞中Gal-3阴性或低/中等表达的患者对K药具有早期和持久的客观反应。根据免疫相关反应标准（iRECIST），具有Gal-3阴性的患者显示出最佳治疗反应。

 

Gal-3高表达的患者（红线）显示疾病进展;表达阴性 – 低/中程度表达Gal-3的肿瘤患者（绿色）得到缓解，其中一名患者完全缓解

 

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总结与分析

 

毫无疑问，Gal-3在肿瘤的发生、发展、转移等过程中起着至关重要的作用，具有多种机制帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的追查，我们现在知道的一些机制，只是冰山一角，Gal-3有潜力成为免疫治疗的新靶点。

 

根据意大利研究团队的相关试验，Gal-3有可能是免疫治疗超进展/无效的元凶。即便PD-L1高表达，Gal-3高表达的患者可能不会从免疫治疗中受益。

 

现在，研究团队正在开展更大规模的临床试验，如果证明这个假设成立，Gal-3检测会避免或降低肿瘤超进展的风险，免疫治疗的安全性将再上一个台阶。

 

我们期待更多试验信息的公布，给患者的用药方向提供更多的思路。