免疫治疗的真实世界数据揭秘

医学界众所周知，临床试验是金标准，是指南共识的“灯塔”。然而，要拿它去指导所有患者的治疗，除非全天下都是照书生病的人。

 

所以说，更加真实环境中的经验，在医学中也很有用武之处。最近几年，“真实世界数据”（RWD）的概念受到了越来越多的关注，研究者们希望通过真实世界数据解决临床试验数据无法回答的临床和政策问题。肿瘤界的网红“免疫治疗”也不例外。

 

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什么是真实世界数据？

 

按照2016年美国正式颁布的《21世纪治愈法案》的定义，“真实世界证据”是指整个医疗保健体系中，与一种药物或医疗器械的用法及潜在利弊有关的，来自临床试验之外的各种数据，经过分析得到的证据。

 

简单的说，真实世界数据（RWD）是指从癌症注册登记数据库获取的群体水平的数据，包括电子健康档案、医保、医疗服务流程和诊疗数据信息等。它的来源与随机对照临床试验（RCT）数据是截然不同的。

 

医院的电子病历信息、医保或者自费的账单，疾病登记信息，甚至是患者手机上健康App记录的数据，都算来自真实世界的数据。当然，数据并不会自动体现出证据，还需要分析整理，才能从中得到结论。

 

图1  真实世界数据来源渠道多种多样

 

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真实世界数据的价值

 

跟循证医学庙堂里，地位高高在上的临床试验相比，真实世界证据确实有点儿“上不了台面”，来源复杂、信息可信度和完整性都不见得好，还不像临床试验那样受到严格监管和控制，用到性命攸关的医学上，难免让大众不放心。然而，一切向临床试验看齐，也不见得没问题。

 

首先，药物研发是以药物为中心，这与最终临床诊断治疗必须以病人为中心虽然不是大是大非的矛盾，但真实世界里，医者仁心，不可能选择性“忽视”任何一位癌症患者，医生们早就发现，就诊的癌症患者临床指标千差万别，药效和毒副作用不尽相同。长期以来，鲜有人对此现象重视并系统研究。

 

为此，美国国会于2016年通过了《21世纪治愈法案》明确了FDA可以在合适情况下使用真实世界研究数据，扩大适应症, 中国的同款指南也由吴阶平医学基金会和中国胸部肿瘤研究于2018年8月发布。图1解释了真实世界研究与药物研发经典的“随机对照临床实验”（RCT）的根本不同之处。

 

图2  真实世界研究与对照临床试验的比较

 

第二，临床试验“不接地气”，结果难以外推是其很难克服的先天不足。

 

RCT要求和设计相当严格，相应地，招募患者时必然挑三拣四，不能代表最广大患者的实际情况。比如说，那些年龄太老/太小、同时患有其他疾病、癌症已经转移、服用好几种药物甚至种族因素等情况的癌症患者被排除在RCT研究之外，那么，我们不禁要问，这些药物在其他人身上管用吗？打个比方，河南产粮大省，水稻专家在许昌有块水稻实验田，经过多年的科学实验摸索得到水稻高产技术方法，那么将该技术应用到黑龙江伊春水稻田，或者海南博鳌的水稻田里同样高产吗？都是水稻田不错，但气候水质环境都和许昌不一样啦，这就需要实践中找到答案。

 

第三，真实世界的数据量比临床试验大得多，信息自然也多得多。临床试验没涉及的问题，真实世界证据可以互补地给出答案，成为把临床试验结果接回到现实的桥梁。

 

比如，药物治疗的实际效果、安全性、不同药物间的比较、治疗的依从性以及超适应症用药等情况，都可以通过真实世界证据整理和分析。如果准确性够强，真实世界数据得出的结论，甚至可以用来提交药物扩大适应症的申请。

 

特别地，对那些治疗罕见病的孤儿药，真实世界证据可能是唯一可行的方法。想靠临床试验获批新的适应症或者患者群体，招患者都得招到猴年马月。FDA已经参考真实世界治疗数据批准过一些药物了。

 

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免疫治疗中的真实世界数据

 

截至目前，O药和K药在肺癌上都已经有大量的真实世界证据积累了，不管是美国、日本还是西班牙的真实数据，基本都大同小异—“飞入百姓家”的免疫治疗，在真实世界中的疗效，也和临床试验有得一拼。

 

最近Nature在线发布了北京协和医院的真实世界研究报告。文章作者报告了2015年8月1日-2018年1月1日在北京协和医院接受PD-1免疫治疗的晚期肺癌患者数据，这是有关我国肿瘤患者在临床实践中接受免疫肿瘤治疗的首篇报告，正式宣告中国也开始踏入关于免疫治疗的真实世界研究新领域。

 

我们来看具体研究结果：   

 

基本信息

收集到39例符合条件的晚期NSCLC患者的完整资料，在研究期间均在协和接受PD-1免疫治疗，中位随访时间是8个月，其中7位患者在文章统计时已经去世。

 

短期疗效

1例（1.6%）患者完全缓解（CR），10例（25.6%）患者部分缓解；12例（30.8%）患者出现疾病进展，1例（2.5%）患者为假性进展；客观缓解率（ORR）为28.2%，疾病控制率（DCR）为69.2%。

 

70岁以上高龄患者10名，有4例达到部分缓解，6例达到疾病稳定。高龄患者中未观察到3级及以上不良事件。

 

EGFR突变患者有4名，2例达到SD，1例达到PR，ORR为33.3%。

 

统计学分析显示，除了疾病控制率DCR与年龄相关外，患者的性别、组织学分型、ECOG评分、肺癌分期、PD-L1表达状态、既往治疗历史和吸烟史均与治疗效果无相关性。

 

表1  临床指标和免疫治疗疗效之间的关系

 

长期疗效

所有患者的中位PFS为25.5个月（图3），最长维持达到32个月，中位OS未达到（数值还没出来，因为死亡的患者还没有一半）

 

图3  免疫治疗后所有患者的PFS、OS生存曲线分析

 

影响预后的指标

年龄和肺癌分期显著影响了PFS，高龄或者III期患者获益最明显，其他因素没啥影响。

 

图4  生长曲线法分析免疫治疗预后影响因素

 

小结

 

● 喜出望外的发现：免疫治疗真实世界应用效果比临床试验的效果好！

 

为嘛惊讶呢：从理论上讲，真实世界应用效果会比临床试验的效果差，这是可以理解的，临床试验研究除了药物干预一个因素，其他条件可以说都是严格控制的，但是真实世界患者本身的临床指标复杂程度要高得多。

 

● 免疫治疗对年龄超过70的人，甭管男女，效果更佳！

 

● 免疫治疗对肺癌脑转移患者也有一定的疗效。

 

行文最后，我们该如何看待该文献所带来的价值呢？

 

1）开启了新的科学角度，尝试解决关系到国计民生的医疗问题。

 

我国肺癌的发病率和死亡率呈现持续上升的事态，这是残酷的事实，也是亟待解决的问题。

 

2）大数据时代的弄潮儿，数据驱动决策，决定未来。

 

协和医院研究者团队对医疗大数据的成功挖掘利用，开国内免疫治疗领域之先河。我国的肿瘤科医生在处方免疫药物时，除了要参考重要的RCT研究证据和国际权威指南外，真实世界数据也有重要的参考价值。对于患者而言，治疗有了更多明确的选择。正所谓证据产生洞见。

 

3）科学谨慎的数据分析方式。

 

作者在分析数据时，依据具体指标，如生存期、样本量等，谨慎采取了多种统计模型和计算方法，相互印证结果，表现出科学严谨的态度，提升了文章论点的可靠性。

 

参考文献

Peng Song1, Jingcheng Zhang2, Li Zhang. Real-world evidence and clinical observations of the treatment of advanced non-small cell lung cancer with PD-1/PD-L1 inhibitors[J]. Nature. 2019.3