基于免疫治疗的PD-1和CTLA-4疗法去年获得了诺贝尔奖，这一治疗策略如春风一般，席卷了整个地球。
两种免疫疗法在肿瘤治疗领域都各自取得了一定的成绩，可以说是风生水起，一时成为抗癌圈里谈论的焦点。（目前我国已经有多种PD-1药物获批，但是CTLA-4尚未获批。）
我们很容易能联想到的一点是：
既然这两种药物都很厉害，那如果将PD-1和CTLA-4两种调节免疫抑制的药物联合使用，在我国第一大恶性肿瘤肺癌中，会不会有1+1>2 的治疗效果？
CTLA-4抑制剂 + PD-1抑制剂
今天给大家编译一篇最新发布的文献，CheckMate 568 研究 首次将PD-1和CTLA-4药物联合用于非小细胞肺癌的一线治疗。
一起看看相应的治疗数据，以及这两种药物联合使用时需要参考什么样的标志物，那种标志物可以预测相应的治疗效果？两种药物联合使用的副作用会是什么样的？
这项研究入组了288名先前未经治疗、复发的IIIB/IV期非小细胞肺癌患者。
这些病人每隔2周注射一次PD-1抑制剂纳武利尤单抗，剂量为每公斤体重3毫克。每隔6周注射一次伊匹单抗，使用的剂量为每公斤体重1毫克。
患者会根据PD-L1表达情况进行分组，研究PD-L1表达高或者低对于治疗应答率的影响，该临床研究的另外一项目的是观察肿瘤突变负荷TMB对治疗应答率的影响。也就是说对于目前常见的两种标志物而言，想看看那个标志物对治疗应答率影响大。
288名患者中有252名患者可以取到肿瘤组织样本，进而检测PD-L1表达情况。有98名患者检测了TMB的数值情况。
结果之一：PD-L1和TMB都是越高越好
PD-L1表达对整体治疗应答率的影响为：PD-L1＜1%，PD-L1=1%，PD-L1＞1%的患者治疗应答率分别是15%、30%和41%，也就是如果PD-L1表达大于1%，联合使用两种免疫治疗药物可以达到41%的治疗应答率，这是很不错的数据了。
随着TMB数值的升高，治疗应答率会增加。但是TMB≥10（突变/Mb）时，治疗应答率就达到了一个比较稳定的水平。
从无进展生存期上看，PD-L1高表达则无进展生存期较长。如果TMB数值高，比如大于10，则无进展生存期也更长，如下图的蓝色曲线和红色曲线还是区别的非常明显。
如上图所示，如果PD-L1表达大于1%，则患者无进展生存期超过6个月的比例则就是52%，如果PD-L1小于1%，则无进展生存期超过6个月的比例是32%，二者相差了一倍。
TMB数值大于10或小于10，则无进展生存期超过6个月的比例也差别了一倍。
结果之二：TMB比PD-L1表达更重要？
很多时候，我们可能将预测免疫治疗的几种标志物都测了，往往是某一种标志物预示使用免疫治疗效果好，而另一种标志物预示免疫治疗效果不是很理想，那我们该怎么办呢？今天的这篇研究专门对比了一下。
首先不管PD-L1表达情况，只评估TMB对联合免疫治疗应答率的影响，以TBM是否大于10为界限，发现TMB高则治疗应答率显著要高。
TMB≥10 突变/Mb的患者有48个，其中PD-L1≥1%的治疗应答率是48%，而PD-L1＜1%的治疗应答率是47%。也就是PD-L1表达高低似乎不影响治疗应答率，都是非常高的数值。
有50个患者的TMB数值小于10 突变/Mb，其中PD-L1≥1%的治疗应答率是18%，而PD-L1＜1%的治疗应答率是5%。
安全性上，3-4级治疗相关不良事件的比例为29%，总体可耐受。
结论是：PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合低剂量的CTLA-4抑制剂伊匹单抗，在晚期肺癌的一线治疗中是有效的。不管PD-L1表达是大于1%或者小于1%，只要是肿瘤突变负荷TMB大于10，则两种免疫药物联合治疗的有效率就会高，无进展生存期就会长很多。因此本研究的作者建议肺癌一线用以上两种免疫药物的时候，将肿瘤突变负荷作为疗效预测的生物标志物，并将10 突变/Mb作为一个参考数值。
这里有必要提醒大家，要是检测TMB，最好使用组织样本，而且必须使用二代基因测序技术检测几百个基因才能分析出来，因为TMB本来就是一个平均值，如果单独测几个基因是分析不出来TMB数值的。
参考文献：
Ready N，et al., First-Line Nivolumab Plus Ipilimumab in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (CheckMate 568): Outcomes by Programmed Death Ligand 1 and Tumor Mutational Burden as Biomarkers. J Clin Oncol. 2019 Feb 20:JCO1801042.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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