免疫治疗的悖论——超进展，你想知道的都在这了

以PD-1/PD-L1为代表的免疫治疗近两年在肿瘤治疗领域可谓是出尽了风头，其在多种肿瘤中均表现出明确的抗肿瘤效果。

与传统化疗药抗肿瘤作用机制不同，PD-1/PD-L1单抗能够阻断T细胞表面PD-1与肿瘤细胞表面PD-L1的相互作用，进而在一定程度上恢复T细胞的功能，使其能够识别并杀伤肿瘤细胞。然而，在大部分肿瘤中，免疫治疗的有效率仍旧不高，选择合适的患者接受免疫治疗是研究的重要方向。

由于不同的作用机制，肿瘤对免疫治疗的反应也与传统治疗不同，部分患者会出现先进展之后再出现反应的现象，也就是所谓的“假进展”，这也促进了iRECIST的诞生，用于免疫治疗临床试验的评估。

如果说假进展是不幸中的万幸，那么与之相对的“超进展”则可以说是不幸中的不幸了，这部分患者无法选择的成为了免疫治疗的牺牲品，这也为免疫治疗的临床决策带来了一定困扰。

 

1什么是超进展？

 

确切的说，不管是化疗还是靶向治疗都存在出现超进展的可能，可是其发生率远远没有免疫治疗之高。超进展首次进入人们的视野，是在2016年ESMO会议上的一个不太起眼的壁报（图1）[1]。尽管不太起眼，但在这份壁报中，作者用“Paradoxical progressive disease（PPD）”来描述超进展，并且细致的对超进展进行了定义，为之后超进展的研究提供了非常重要的资料。

 

图1. J. Lahmar在2016年ESMO会议中首次报道并定义了免疫治疗中的超进展

 

在这份壁报中，作者使用肿瘤生长速率（Tumor Growth Rate, TGR）的概念来定义超进展。TGR是通过两次CT扫描的肿瘤动态变化以及发生这些变化所用时间来进行计算的。如壁报中所示，TGR=3(ln(D1/D0))/(t1-t0)，那么肿瘤的体积变化率就可以描述为TGR%=100(EXP(TGR)-1)。

 

在这份壁报中，作者将免疫治疗前后肿瘤TGR率的差值超过50%定义为发生了超进展。也就是说，如果免疫治疗前每月的TGR为10%，那么免疫治疗后每月的TGR为60%则可以说发生了超进展。

 

在这项研究中，共有9例患者符合超进展的定义，然而由于人数有限，作者对这9例患者与其他患者在临床病理方面进行差异分析时没有发现明显的差异。但是，这9例患者的预后远远差于其他患者。

 

事实上，在临床实践中，往往缺少如此规律的随访，也就是说患者免疫治疗前的肿瘤进展速率是相对比较难获得的，这也导致了很多超进展没有得到有效的报道。关于超进展的定义，大部分都是以该壁报为基础进行了一些其他的拓展。

 

笔者比较了多篇文章中的定义，比较推崇Kato等在Clinical Cancer Research中提出的定义。

 

超进展需要满足如下点要求：

免疫治疗中肿瘤进展时间小于两个月；

肿瘤负荷相比于基线期增长超过50%；

免疫治疗后肿瘤生长速度超过之前速度2倍以上[2]。

 

当然肿瘤的生长速度仍旧需要进行TGR的计算，但该定义同时强调了肿瘤负荷的改变以及肿瘤发生进展的时间，相对更加完整。

 

2超进展的发生率

 

超进展的发生率在不同的肿瘤类型及不同报道中有比较大的差异，大致发生率在4%-29%之间均有报道，但可能与入组人群及肿瘤类型有关。

 

表1 关于免疫治疗超进展的主要研究

 

如表1中数据所示，肺癌中的发生率大致在10%-16%。但值的注意的一点是，头颈癌中的发生率可以达到29%，这可以说是非常高的一个数值了。但是由于该研究纳入了头颈癌中的多种肿瘤，具体某一种肿瘤的发生率仍待更加细致的研）[1-7]。

 

今年发表的一项回顾性研究表明，非小细胞肺癌患者中接受免疫治疗的超进展发生率为14%（56/406），是同一个研究中化疗组超进展发生率3倍（5%，3/59）。这是目前第一个也是唯一一个对免疫治疗及化疗超进展发生率进行比较的研究[8]。

 

随着超进展逐渐引起人们的重视，相信在以后的免疫治疗与化疗的随机对照研究中，肿瘤生长动力学的概念将会逐渐被引入。也只有随机对照研究，才能真实的反应免疫治疗的超进展发生率，揭示免疫治疗与化疗引起的超进展的不同。

 

3什么样的患者容易发生超进展？

 

那么，到底什么样的患者容易发生超进展呢？与发生假进展的患者我们无法进行预测一样，目前也没有明确的指标能够识别哪些患者容易发生超进展。

 

表2 超进展与年龄明显相关

 

如Table2所示，在2016年发表于Clinical Cancer Research中的一项研究表明，超进展的发生与年龄存在明显的相关性，即老年患者更容易发生超进展，这可能与老年患者特有的机体免疫特征有关。

 

然而，这一现象在其他研究者并没有被发现[3]。高龄可能是发生超进展的危险因素，但仍旧存在争议。在其他的肿瘤特征或免疫相关实验室检查中，没有其他危险因素被发现，只有乳酸脱氢酶（LDH）存在边界性统计学意义，可能发生超进展的患者具有更高的LDH值。

 

从这些基础信息上来推测，超进展是否与肝转移或骨转移相关目前仍未可知。发生超进展的患者再次对免疫治疗反应的可能性很小，并且预后极差。

 

 

图2. 免疫治疗之前增长快速的肿瘤反而更可能从免疫治疗中获益

 

尽管该研究没能解决什么样的患者容易出现超进展的问题，但是该研究中有一个非常有意思的地方。如图2所示，在免疫治疗前增长更为迅速的肿瘤更可能对免疫治疗产生反应，这与其他靶向治疗的临床试验结论完全不同，代表着免疫治疗与其他靶向治疗存在本质的差别。

 

4发生超进展的机制是什么？

 

超进展的发生机制仍旧未在探索中，免疫治疗相关的超进展发生一定与化疗或靶向治疗引起的超进展明显不同，近期发表在Nature Reviews Clinical Oncology上的一篇综述对此进行了细致的描述[9]。

 

图3. 免疫治疗诱导超进展的可能机制

 

如图3所示，超进展可以视作是对免疫治疗的原发性耐药的一种，其机制涉及到肿瘤细胞本身及细胞外的多个方面，比如肿瘤相关抗原表达的缺失、免疫抑制细胞（Treg等）的浸润等等多种因素[10]。

 

发生超进展的另一个可能因素是表达PD-1的Treg细胞的大量扩增。与肿瘤细胞一样，Treg细胞表面同样表达免疫检查点（CTLA-4，PD-1）以及刺激受体（OX40等），当PD-1/PD-L1被阻断后，也有可能引起Treg细胞的增殖与激活，从而对免疫产生进一步抑制，使肿瘤快速进展[11]。

 

临床前研究证实，PD-1/PD-L1的抑制可能引起部分肿瘤浸润免疫细胞IL-10释放增多，而IL-10的上调会促进PD-L1在抑制性免疫细胞的表达，从而通过负反馈的形式促进免疫逃逸[12]。在肿瘤患者中，PD-1抑制会引起TH1及TH17细胞介导的外周反应，引起IFNγ、IL-6及IL-17的表达，从而导致免疫治疗的耐药[13]。

 

另一项发表于Clinical Cancer Research的研究表明，发生超进展的肿瘤往往具有MDM2的扩增以及EGFR的突变，这进一步促进了我们对免疫治疗超进展的理解，同时也为超进展的患者下一步治疗提供了数据[14]。

 

5在免疫治疗中如何应对超进展？

 

超进展在免疫治疗中发生率如此之高，并且无法预测，那么在免疫治疗中该如何应对超进展呢？

 

首先也是最重要的一点：告知患者[9]。接受免疫治疗的患者有权利知晓超进展可能是免疫治疗“不良反应”之一以及其可能导致的不良影响。

 

另外则是肿瘤评估的改变，目前的免疫治疗肿瘤评估方式基本都是基于假进展进行设计的，尽管能够很好的识别哪些患者发生了假进展并且使其受益，但缺失治疗前以及治疗后的肿瘤生长动力学的评估，使相当一部分患者没有及时的发现超进展的发生。

 

目前治疗中常用的评估方法，在发现超进展后继续用药并且4周后重新确认超进展能否使大多数实体瘤患者受益是值得讨论的。实体瘤患者假进展发生率较低，对于发生快速进展的患者，即在首次评估即出现明显进展的患者，继续使用免疫治疗产生获益的可能很小。

 

由于缺失肿瘤生长动力学的评估，尤其是治疗前的评估，将会使部分符合超进展定义的患者继续接受相同药物治疗，可能对患者产生反作用。

 

因而对于免疫治疗，除了评估用药后的疗效，其用药前的肿瘤生长动力学资料也非常重要。但是这在临床常规中的操作较为繁琐，新的治疗评估方式在免疫治疗中非常重要，这也对临床试验的设计提出了新的挑战。下图中所示的治疗评估方式可以作为参考。

 

图4 免疫治疗评估模式亟需改变

 

总结

超进展在免疫治疗中并不少见，但其机制仍旧不明，关于超进展的争议仍旧很多。

超进展是否只是肿瘤到达晚期恶性程度增加的自然表现？

目前尽管免疫治疗与常规治疗对比的临床试验中生存曲线经常存在交叉，但这种交叉是否意味着常规治疗起效更快而不是因为免疫治疗超进展的发生率更高？

并且由于免疫治疗中的分子机制或免疫特征尚未完全阐明，超进展是否真的存在也是一个疑问。

随机对照临床试验是阐明免疫治疗中超进展是否发生率高于化疗及靶向治疗的唯一方法，同时未来关于超进展的分子研究及临床试验设计和评估都将可能是研究的重点。

 

参考文献

[1]Lahmar J, Mezquita L, Koscielny S, Facchinetti F, Bluthgen MV, Adam J, et al.Immune checkpoint inhibitors (IC) induce paradoxical progression in a subset ofnon-small cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol 2016;27.

[2]Kato S, Goodman A, Walavalkar V, Barkauskas DA, Sharabi A, Kurzrock R. Hyperprogressors after immunotherapy: analysis of genomic alterations associated with accelerated growth rate. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res 2017;23:4242–50.

[3]Champiat S, Dercle L, Ammari S, Massard C, Hollebecque A, Postel-Vinay S, et al. Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancer patients treated by anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res 2017;23:1920–8.

[4]Weiss GJ, Beck J, Braun DP, Bornemann-Kolatzki K, Barilla H, Cubello R, et al. Tumor cell-free DNA copy number instability predicts therapeutic response to immunotherapy. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res 2017;23:5074–81.

[5]Saâda-Bouzid E, Defaucheux C, Karabajakian A, Coloma VP, Servois V, Paoletti X, et al. Hyperprogression during anti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol 2017;28:1605–11.

[6]Ferrara R, Caramella C, Texier M, Audigier Valette C, Tessonnier L, Mezquita L, et al. 1306PDHyperprogressive disease (HPD) is frequent in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) treated with anti PD1/PD-L1 monoclonal antibodies (IO). Ann Oncol 2017;28.

[7]Singavi AK, Menon S, Kilari D, Alqwasmi A, Ritch PS, Thomas JP, et al. 1140PDPredictive biomarkers for hyper-progression (HP) in response to immune checkpoint inhibitors (ICI) – analysis of somatic alterations (SAs). Ann Oncol 2017;28.

[8]Ferrara, R. et al. Hyperprogressive disease in patients with advanced non- small cell lung cancer treated with PD-1/PD- L1 inhibitors or with single-agent chemotherapy. JAMA Oncol.2018

[9]Champiat S, Dercle L, Ammari S, et al. Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated by Anti-PD-1/PD-L1[J]. Clinical Cancer Research, 2017, 23(8):1920-1928.

[10]Sharma, P., Hu- Lieskovan, S., Wargo, J. A. & Ribas, A. Primary, adaptive, and acquired resistance to cancer immunotherapy. Cell 168, 707–723 (2017).

[11]Asano, T. et al. PD-1 modulates regulatory T cell homeostasis during low- dose IL-2 therapy. Blood 129,  2186–2197 (2017).

[12]Lamichhane, P. et al. IL-10 release upon PD-1 blockade sustains immunosuppression in ovarian cancer. Cancer Res. 77, 6667–6678 (2017).

[13]Dulos, J. et al. PD-1 blockade augments Th1 and Th17 and suppresses Th2 responses in peripheral blood from patients with prostate and advanced melanoma cancer. J. Immunother. 35, 169–178 (2012).

[14]Kato, S. et al. Hyperprogressors after immunotherapy: analysis of genomic alterations associated with accelerated growth rate. Clin. Cancer Res. 23, 4242–4250 (2017).