PD-1联合治疗有效提升疗效

2018年1月，默沙东公司宣布PD-1抗体K药联合化疗，用于晚期无EGFR和ALK基因突变的非鳞非小细胞肺癌的一线治疗的三期临床试验keynote-189，大获成功。相比单纯的化疗，化疗联合K药后，无疾病进展生存期和总生存期，都得到了显著的延长。

这项实验keynote-189，强有力地证明了PD-1抑制剂和化疗可以发挥协同作用，即产生1+1＞2的效果。

然而不管是K药联合化疗，还是T药联合贝伐 化疗，都不要求患者PD-L1阳性；目前，要求的是患者无EGFR、ALK基因突变。

PD-1抑制剂联合化疗，相互配合以后，对于PD-L1阴性的患者，疗效也是很不错的，这是一个好兆头。但是，EGFR、ALK等驱动基因突变的患者，首选的还是靶向药；因为这类人群，靶向药有效率更高、副作用不大，但对PD-1抑制剂是不敏感的。再一次呼吁，有驱动基因突变的病友，不要盲目崇拜PD-1，不要本末倒置。单独使用PD-1抗体，在一线的化疗失败以后，是首选的治疗策略。

至于，K药、O药、T药到底选哪个，联合化疗到底选哪个药，以及是不是联合Y药比联合化疗药更好……目前仅有的数据，应该说样本量还太小，不同临床试验之间缺乏充分的可比性。这些问题，具体情况，具体分析吧。同时要注意：联合治疗意味着副作用会增大，患者还是得慎重。

2017年权威期刊《柳叶刀-肿瘤》发表了研究成果，与从来没有接受过放疗的患者相比，曾经接受过放疗的患者使用PD-1抗治疗的效果更好，生存期翻倍，10.7个月VS 5.3个月。

从2012年到2014年，一共有97位晚期非小细胞肺癌患者在加利福尼亚大学参加了代号为KEYNOTE-001的临床试验，这些患者单药使用PD-1抗体Keytruda进行治疗，剂量是2mg/kg或者10mg/kg，3周一次，或者10mg/kg，2周一次。这些患者都没有肺炎。

PD-1抗体和放疗同时用，会提高非感染性炎症（放射性炎症、免疫性炎症）的发生率。

来自日本大阪的Tamiya A教授等人，研究了从2015年12月到2016年7月接受PD-1抗体O药治疗的病友治疗。

结果显示：对比有胸部放疗病史和没有胸部放疗病史的患者，前者发生免疫性肺炎的风险明显提高（22.0% vs 8.6%）；原来接受过胸部放疗并发生过放射性肺炎的患者，风险最高，免疫性肺炎的发生率为26.5%。

最容易发生免疫性炎症的部位，一般就在原先射线照射过的地方。

在KEYNOTE-001的临床试验中，24位接受胸部放疗的患者，使用PD-1抗体治疗之后，发生肺部副作用的比例高达63%，而73位没有接受过胸部放疗的患者，比例只有40%，胸部放疗可能会增加肺部的副作用；另外，两组患者各有一位患者发生了3级以上的肺部副作用。所以，胸部进行过放疗的患者使用PD-1抗体治疗，还是要注意肺部可能造成的炎症等副作用。

刚刚结束的2018妇科肿瘤年会上捷报频传。名为MEDIOLA的II期临床试验交出了令人振奋的结果，总共入组32名三期或四期的卵巢癌病人，使用PD-L1抗体durvalumab联合靶向药奥拉帕利，试验根据用药后12周疾病控制和安全评价作为研究观察的初始终点。

23名患者（72%）有效，其中包括6名肿瘤完全缓解／消失的患者，17名肿瘤部分缓解／显著缩小的患者。还有3名患者肿瘤稳定／没有再长大，所以总体的控制率达到了81%。

截至目前，一共公布过4份数据。

1. 用于晚期肾癌，30位患者，有效率83%，疾病控制率100%;

2. 用于晚期子宫内膜癌，23位患者，有效率48%，疾病控制率96%;

3. 用于跨癌种的13位患者，有效率54%，疾病控制率100%;

4. 用于14位肝内胆管癌患者(其中11位为MSI阴性的患者)，有效率为21.1%，疾病控制率为93%。

目前，PD-1抗体K药联合乐伐替尼，已经获得美国FDA授予的“突破性疗法”资格认定。

为探索184和Opdivo是否联合使用会更好，实验招募了24名患者，包括尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌等泌尿生殖系统相关的肿瘤患者。

LX184每天40mg或者60mg联合O药 1mg/kg或者3mg/kg，Opdivo 2周一次。

18位可以评估的患者中6位肿瘤缩小至少30%，有效率是33%；7位患者肿瘤稳定不进展，所以疾病控制率是71%。

不良反应：常见的副作用包括腹泻、声音嘶哑、血小板降低、低钠、中性粒细胞减少、疲劳等，没有严重的致死的副作用，不过有的患者由于副作用比较大需要减量使用。最后，研究人员认为184联合Opdivo的副作用可控。

阿昔替尼是一个抗血管生成的药物，已经被批准在肾癌的二线用药。研究人员研究了阿昔替尼联合PD-1抗体Keytruda针对晚期肾癌患者的安全性和有效性。

临床招募52名没有接受过系统性治疗的晚期肾癌患者。

阿昔替尼每天两次，一次5mg；PD-1抗体2mg/kg，21天一次。结果显示，52名患者中35名患者肿瘤缩小，包括2位患者肿瘤消失，有效率67.3%；11名患者肿瘤没有长大，疾病控制率88%。

不良反应：常见的副作用包括高血压、腹泻、头疼、低钠血症和转氨酶升高。四位患者由于肿瘤进展退组，6位患者由于副作用太大退组。

联合抗血管生成药物，目前看是比较合适的。但是，联合其他靶向药，就要当心了，尤其是联合EGFR或者ALK抑制剂，有可能副作用极大。

国际肺癌联盟的官方杂志《JTO》公布过一项数据：13位携带ALK融合突变的初治的晚期非小细胞肺癌，接受PD-1抗体O药联合克唑替尼治疗。结果：5位患者出现了严重的肝毒性，不得不停止治疗;其中2位患者抢救失败去世，而且这两位患者的去世均被认为与治疗导致的肝毒性有关。这项临床试验本来还要招募更多患者，后来不得不紧急叫停，2位病友甚至付出了生命的代价。

无独有偶，2016年生产AZD9291这个神药的阿斯利康公司曾经公开报告过一项小规模临床试验的数据：他们尝试利用AZD9291联合PD-L1抗体Durvalumab治疗EGFR突变的晚期肺癌，结果：64%初治的患者发生了间质性肺炎，其中不少患者是严重的间质性/免疫性肺炎。虽然，阿斯利康公司并未明说是否出现了致死性的事件，但是这个临床试验也是被紧急叫停。

对于PD-1/PD-L1抑制剂与其他免疫治疗药物的联合治疗方案，我们以伊匹木单抗与O药的联合治疗为例。

目前PD-1抗体联合伊匹木单抗已经被批准用于晚期的恶性黑色素瘤一线治疗有效率达到60%-70%，完全缓解率也可以达到20-30%了。

目前，O药联合伊匹木,适合TMB大于10的病友。

一项超大规模的三期临床试验Checkmate227，入组了1739名末接受其他治疗的,无EGFR和ALK突变的晩期非小细胞肺癌 (腺癌、 競癌、大细胞癌等都入组了) ，根据PD-L1表达来分组。

1. PD-L1阳性( PD-L1表达超过1% )患者,随机分成3组: 1组接受O药联合伊匹木单抗；, 1组接受O药单药,1组接受标准方案的化疗。

2. PD-L1阴性PD-L1表达低于1%)患者,随机分成3组: 1组接受O药联合伊匹木, 1组接受O药联合化疗, 1组接受标准方案化疗。

O药联合伊匹木単抗具体的安排是: O药3mg/kg. 2周一次;伊匹木单抗1mg/kg, 6周一次, 患者最多用满2年。

中位随访了11.5个月。结果显示:对TMB≥10个突变/Mb的病友,O药联合伊匹木単抗,对比标准组化疗 ,明显延长了无疾病进展生存时间,疾病进展风险下降了42% ;明显提高了有效率, 45.3% vs26.9% ;明显延长了1年的无疾病进展生存率, 42.6%vs13.2% ,翻了3倍;而且. 该结论对PD-L1阳性. PD-L1阴性;对鳞癌、非鳞癌、腺癌等均成立。

对TMB＜10个突变/Mb的病友

O药联合伊匹木单抗，对比标准化疗方案，并无明显优势。此外，O药单药，对比化疗，即使TMB高的患者亚群里，也并未显示出优势。

3-4级不良反应发生率，O药联合伊匹木单抗，对比标准方案化疗，基本相当，31.3%VS36.1%。