免疫联合治疗进入肺癌一线，这些问题必须搞清楚！

精华看点

● K药是目前为止，唯一被FDA批准用于一线治疗非小细胞肺癌的PD-1抑制剂。

● 日前，国家药品评审中心已受理K药和化疗联用，一线治疗非小细胞肺癌的申请。

● 选择K药一线用于肺癌治疗之前，推荐做PD-L1蛋白标记物检测。

● 对于没有EGFR或ALK突变的肿瘤，如果高表达PD-L1 (≥50%)，可以尝试单独使用免疫药物，不然的话，推荐考虑和化疗联用。

● K药也被FDA批准用于微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的小细胞肺癌。

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著名的免疫药帕博利珠单抗（俗称“K药”），最近在中国刚刚被批准上市，针对的是黑色素瘤，一种国内比较罕见的皮肤癌。但众所周知，K药这类PD-1抑制剂之所以受人关注，是因为它属于广谱型的药物，在多种癌症的治疗中都可能有效果。

 

事实上，K药目前在美国FDA批准的适应症就已经有12种。

 

 

K药在中国上市后，也在很积极地申报各种新适应症。

 

肺癌是中国癌症第一杀手，发病率和死亡率一直占所有肿瘤的第一位，因此有效的新药意义重大。幸运的是，最近多个免疫药物和靶向药物在肺癌临床试验中都展示了不错效果，给患者带来了新的希望。

 

K药是近年来肺癌治疗中的一匹黑马，最近它在中国的申请，就是作为一线药物，联合化疗药来治疗非小细胞肺癌。

 

肺癌按照病理分为小细胞癌和非小细胞癌，后者又可以分为鳞癌、腺癌和大细胞癌。在讨论免疫治疗的时候，腺癌和大细胞癌经常合并，统一被称为“非鳞癌”。

 

不同的肺癌类型，从基因突变，到免疫逃逸机制都是不同的，因此需要分开研究。

 

 

从临床数据来看，K药在非小细胞肺癌一线治疗中是当仁不让的领先者。

 

它有两个最重要的数据。

 

首先，如果肿瘤高表达PD-L1（(PD-L1≥50%)，且没有EGFR或ALK突变，那K药单独使用，效果明显好于目前的标准疗法：化疗。

 

无论是鳞癌，还是非鳞癌，K药在临床试验中都显著延长了患者的总生存期，降低31%-40%的死亡风险。下图就是著名的Keynote-042临床试验的总生存期曲线。

 

 

相反，如果患者的PD-L1表达不是特别高，甚至是阴性，那么单用K药效果就不是最佳选择，而应该考虑和化疗联用。

 

临床试验中，K药和化疗联合一线治疗PD-L1弱阳性，甚至阴性的非小细胞肺癌患者，都比化疗本身更好，延长了患者总生存期，降低了40%左右的死亡率。

 

从下图可以看出，无论肿瘤表达的PD-L1比例是<1%（阴性），1%~49%（阳性），还是≥50%（强阳性），使用K药的患者都比化疗更受益。

 

 

值得强调的是，对鳞癌和非鳞癌，和K药配合使用的化疗药是不同的。

 

鳞癌患者使用的是K药+卡铂+紫杉醇（或白蛋白紫杉醇），而非鳞癌患者使用的是K药+培美曲塞+卡铂（顺铂）。

 

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无论是靶向药，还是免疫药，大家经常有一个问题：最好的药是不是应该留到最后来使用？

 

靶向药物如果有一代，二代，三代，是不是应该先用一代，再用二代，三代？

 

答案是：不一定。

 

应该先用老一代药，耐药后再换新药，还是直接用最新的药，有几个重点因素要考虑，包括总生存期，无进展生存期，转移控制，副作用，医疗总费用等。

 

通常而言，这不是一个简单的对错选择，对不同患者，最佳选择也不一样。

 

比如，无论是EGFR，还是ALK靶向药，目前都有一些数据显示，如果直接用新一代靶向药，可能对脑转移的控制会更好，但这往往意味着更高昂的治疗费用。最重要的是，很多时候到底哪种策略能让患者活得更久，并不完全清楚。

 

那免疫药物呢？

 

我们是否应该等到化疗，靶向药等已经失败了，再考虑呢？

 

答案也是：不一定。

 

免疫药物最开始的试验确实多用于二线，甚至三线，四线，在其它治疗失败以后再使用。但越来越多人开始推荐尽早使用免疫疗法。

 

为什么呢？

 

因为早一点使用免疫疗法可能效果更好。

 

从理论上来讲，因为免疫疗法的本质是激活自身免疫细胞来攻击癌细胞，因此，免疫细胞越“健康”，免疫药的效果应该会越好。如果患者应该用过多轮化疗药，那免疫细胞状态可能已经比较差，免疫药的效果也可能要打折扣。

 

理论如此，实际呢？

 

确实有这个趋势。

 

比如，如果对照K药自己的临床试验，就发现当它被一线用于PD-L1强阳性非小细胞肺癌的时候（临床试验代号KEYNOTE-024），客观缓解率是44.8%，中位无进展生存是10.3 个月，而用于PD-L1强阳性非小细胞肺癌的二线治疗时，客观缓解率是30%，中位无进展生存大约5.1个月（临床试验代号KEYNOTE-010）。

 

需要说明的是，这是两个独立临床试验，数据不能直接对比。但参考更多其它的临床试验，以及免疫疗法的机理，我个人认为免疫疗法早些使用效果更好的趋势还是比较明显的。

 

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每次说起免疫治疗或者靶向治疗，大家都会问：为啥总是非小细胞肺癌？难道小细胞肺癌就没用么？

 

不是的。

 

在靶向药时代，确实几乎没有针对小细胞肺癌的新药，无论EGFR，ALK，ROS1还是RET，都是主要存在于非小细胞肺癌，尤其是其中的腺癌。

 

但到了免疫时代，其它的肺癌亚型开始获益。

 

对于小细胞肺癌，无论PD-1抑制剂（K药、O药），还是PD-L1抑制剂（T药），都展现了一定效果。

 

 

可以看出，如果不加选择，它们的整体响应率比较低。所以当下研究重点，是通过生物标记物，来筛选和预测最可能响应免疫疗法的患者。

 

这方面已经开始取得一些进展。

 

比如，上图中，K药使用PD-L1强阳性作为标记物后，显著提高了响应患者比例。

 

再比如，如果小细胞肺癌属于微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的亚型，那么K药起效的概率也会大大提高！

 

事实上，美国FDA已经批准了K药用于所有MSI-H或dMMR亚型的肿瘤，无论是肺癌，结直肠癌，胃癌，还是其它。这是全世界第一个不按照肿瘤发病部位，而是按分子生物学特性而获批的案例。

 

下面的统计显示，K药在这些患者身上客观缓解率到达了40%，同时一旦起效，持续缓解6个月以上的患者占了78%。

 

 

免疫药物当然不是包治百病的神药，但确实给很多癌症患者带来了希望。无论是什么肺癌亚型，都有可能从中获益。只不过，不同患者使用免疫药的最佳方法可能不同，有些人可以单用，有些人更适合联用。

 

希望科学家和医生紧密配合，尽快找到能预测疗效的生物标记物，让免疫疗法越来越精准。

 

希望政府和保险公司能找到方案，帮助降低新药经济毒性，让能从中获益的患者都能有药可用。

 

参考文献：

1：Pembrolizumab versusChemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016Nov 10;375(19):1823-1833.

2：Pembrolizumab versusdocetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lungcancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet. 2016 Apr9;387(10027):1540-50.

3：PD-1 Blockade inTumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015 Jun25;372(26):2509-20.