正当免疫治疗的捷报不停传来，人们在为这一划时代的抗癌疗法欢欣鼓舞时，一朵乌云突兀地出现在晴朗而明亮的天空之中。
近日，来自MSKCC（纪念斯隆凯特林癌症中心）的Matthew博士领导的团队发现，在接受PD-(L)1抑制剂治疗的非小细胞肺癌的患者中，本来用于缓解患者并发症的糖皮质激素，却明显降低了治疗的效果，使一个研究队列中患者的总生存期从12.1个月降到了5.4个月！
这项研究发表在最新一期的国际肿瘤权威期刊Journal of Clinical Oncology上[1]。
Matthew博士
有计划进行免疫治疗的患者要注意了,在面对癌症的并发症时，须更加谨慎地使用糖皮质激素。文章同时也给出了使用糖皮质激素的建议，毕竟这个药有时候又不得不用。
糖皮质激素被广泛用于治疗非小细胞肺癌患者的严重并发症，包括疲劳、呼吸困难、食欲下降以及有症状的脑转移等[2, 3, 4, 5, 6]。不过，考虑到糖皮质激素的免疫抑制属性，尤其是其对T细胞的潜在影响[7]，暗示其可能会降低免疫检查点阻断（ICB）疗法的效果。
而目前，PD-(L)1抑制剂又是晚期非小细胞肺癌的标准疗法[8, 9, 10]。因此之前使用过糖皮质激素的患者不被建议进行ICB治疗。但是糖皮质激素对于ICB疗效的影响到底如何，还需要实实在在的临床数据进行验证。
于是Matthew博士的团队，对糖皮质激素是否会影响ICB疗法进行系统性地调查。
他们选取了两个独立的队列进行回顾性研究。这两个队列分别是MSKCC队列和GRCC（古斯塔夫•鲁西癌症中心）队列，其中MSKCC队列包括455人，GRCC队列包括185人。
这些人都是晚期非小细胞肺癌患者，且都进行过单一PD-(L)1抑制剂的治疗，并有临床和药物使用记录。其中，对于糖皮质激素的使用的记录，是在PD-(L)1抑制剂治疗开始前的30天内。
一对比数据，研究者们就发现了蹊跷，使用过和未使用过糖皮质激素的患者，对免疫疗法的响应率截然不同。
在MSKCC队列中，使用过糖皮质激素（>=10mg）的患者对免疫治疗的总体响应率是6%，而未使用糖皮质激素（少于10mg也被认为是未使用，这个使用量在人体正常范围内，不会对临床有影响）患者的总体响应率是19%，差别非常明显，如下图所示。看来，糖皮质激素会减弱PD-(L)1抑制剂的效果不是空穴来风。
CR：完全缓解 PR：局部反应
SD：病情稳定 POD：病情发展
随后，研究人员继续深挖了糖皮质激素对治疗效果的影响。统计发现，使用糖皮质激素的患者中，总生存期的中位值是5.4个月，而未糖皮质激素（<10mg）患者的总生存期的中位值是12.1个月，如图所示。同时，无进展生存期也从2.6个月降到了1.7个月。
在GRCC队列中，结果也类似。糖皮质激素对PD-(L)1抑制剂治疗效果的削弱非常明显！
糖皮质激素对患者生存期的影响
为了坐实糖皮质激素的“罪名”，研究者又排除其他因素的干扰，比如脑转移史，年龄，性别，吸烟史，组织学情况等。
根据这些因素进行调整，划分亚组，发现在每一个亚组中，使用过糖皮质激素的患者，总生存期和无进展生存期都有下降。由此可见，糖皮质激素的使用对PD-(L)1抑制剂疗效的负面影响是毋庸置疑的。
那到底什么时间使用糖皮质激素对治疗效果影响最大呢？研究者们发现，在PD-（L）1抑制剂治疗的前30天内未使用过糖皮质激素的患者，免疫治疗效果最好；在治疗前的1-30天内使用过的患者，疗效相对就差一些；而在起始治疗时还在使用糖皮质激素的患者，疗效最差。
这表明，在越接近PD-（L）1抑制剂治疗时使用糖皮质激素，疗效越差。
这确实是一个不幸的消息。一直以来，很多疾病，尤其是自身免疫系统疾病，都需要用到糖皮质激素。而且，糖皮质激素也是治疗癌症众多并发症的重要手段。特别地，糖皮质激素需要被用来控制肿瘤的脑转移，以及改善病人的疲劳，呼吸困难以及厌食等症状。
但是很遗憾，现在糖皮质激素被证实会明显减弱ICB的效果，令患者陷入两难之境。究其原因，治疗前使用糖皮质激素，可能会阻碍CD8阳性细胞的增殖，而CD8阳性细胞对PD-(L)1抑制剂的响应来说是必需的[11]。
有鉴于此，有计划进行免疫检查点阻断疗法的患者，可能要更加谨慎的对待癌症的并发症，或许可以尝试选择其他药物来处理这些症状，或者使用非药物手段。
但是，面对脑转移时，糖皮质激素的使用又是不可避免的，那么可以在进行免疫治疗前，逐步减少糖皮质激素使用量，以使免疫疗法的获益达到最大。
此外，有研究表明，当ICB与化疗联合使用时，即使使用过糖皮质激素，疗效不会受明显影响[12]。所以当在糖皮质激素不得不用时，短暂地将其与ICB及化疗联合使用，或许是一个不错地选择。
不过令人欣慰的是，在进行ICB治疗过程中，使用糖皮质激素处理免疫治疗的副作用，似乎不会对疗效产生负面效果[13]。因此，使用糖皮质激素治疗ICB引起的3级和4级的毒副反应时，没有必要担心。
当然，还是希望科学家们能加快加深对癌症治疗的研究，优化现有的疗法，以造福于广大患者。
参考资料：
[1]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.79.0006
[2] Ryken TC, McDermott M, Robinson PD, et al: The role of steroids in the management of brain metastases: A systematic review and evidencebased clinical practice guideline. J Neurooncol 96: 103-114, 2010
[3] Paulsen O, Klepstad P, Rosland JH, et al: Efficacy of methylprednisolone on pain, fatigue, and appetite loss in patients with advanced cancer using opioids: A randomized, placebo-controlled, doubleblind trial. J Clin Oncol 32:3221-3228, 2014
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[9] Reck M, Rodr´ıguez-Abreu D, Robinson AG, et al: Pembrolizumab versus chemotherapy for PDL1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 375:1823-1833, 2016
[10] Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al: Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): A phase 3, open-label, multicentre randomized controlled trial. Lancet 389:255-265, 2017
[11] Im SJ, Hashimoto M, Gerner MY, et al: Defining CD8+ T cells that provide the proliferative burst after PD-1 therapy. Nature 537:417-421, 2016
[12] Langer CJ, Gadgeel SM, Borghaei H, et al: Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-smallcell lung cancer: A randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol 17: 1497-1508, 2016
[13] Santini FC, Rizvi H, Wilkins O, et al: Safety of retreatment with immunotherapy after immunerelated toxicity in patients with lung cancers treated with anti-PD(L)-1 therapy. J Clin Oncol 35:9012, 2017
本文仅供医学药学专业人士阅读
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