PD-1/PD-L1抗体药物：K药、O药、T药等等用药信息汇总

肿瘤免疫治疗是通过调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫力，从而抑制和杀伤肿瘤细胞。肿瘤免疫治疗是当前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一。

 

PD-1(programmed death-1)是在凋亡的T细胞杂交瘤中得到的，由于其和细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡-1受体，PD-1程序性死亡受体是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。

 

PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达，是激活型T细胞的一种表面受体，PD-1有两个配体，分别是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)。机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，PD-L1与PD-1联接后，T细胞功能被抑制，不能向免疫系统发出攻击肿瘤的信号。

 

 

肿瘤免疫疗法与传统疗法相比，

最大的优势之一，就是疗效具有持久性。

 

全球肿瘤专家及患者对肿瘤免疫药物感到无比兴奋，有几个最大的原因：

1.有更广谱的抗癌效果（K药、O药分别已经在全球获批治疗10个癌种）。

2.比化疗的整体副作用要小得多。

3.如果起效，可能让晚期患者长期存活，甚至临床治愈，这是免疫药物区别于其它所有药物最大的不同。

 

 

 

最近一段时间， Opdivo® 与 Keytruda® 相继

在国内获批上市，并且 Opdivo®在国内的价格

也已全面公布，中国的患者终于迎来了真正的

 免疫治疗元年！

 

 

全球肿瘤医生网医学部将PD-1/PD-L1抗体药物的用药信息总结如下，仅供医生、癌症患者及其家属参考。

 

药品名称：

 

 

生产商：

 

 

作用靶点：

 

 

适应症：

 

 

在全球范围内首次获批时间：

 

 

使用周期：

 

 

使用剂量：

 

 

剂型规格：

 

 

各地区价格比对：

 

 

国内上市药物：

 

 

关于PD-1患者关心的六个问题

一、副作用及其处理方法

 

肿瘤免疫治疗作为治疗癌症的一把利器，有利也会有弊。它对抗肿瘤的效果我们有目共睹，但也不能忽视其副作用，唯有充分认识，积极治疗，才能取得更好的疗效！

 

 

导致这些毒副作用的原因为：

T细胞浸润、细胞因子、自身抗体

 

 

【处理方法】

 

乏力、食欲下降、恶心、甲状腺功能减退等，应该如下处理

 

加强监督

 

1.  患者首次接受治疗的4-6周期，每一周期治疗后都需要对身体状态进行评估

 

2.  患者首次接受治疗的4个周期，每次去医院均需进行甲状腺、肝功能、电解质检测

 

3.  患者应加强学习，提高自己的医学知识

 

4.  患者应善于向医生咨询

 

治疗方法

 

1.  有更广谱的抗癌效果（k药、O药分别已经在全球获批治疗10个癌种）

 

2.  比化疗的整体副作用要小得多

 

3.  如果起效，可能让晚期患者长期存活，甚至临床治愈，这是免疫药物区别于其它所有药物最大的不同

 

注意：使用CTLA4（细胞毒T淋巴细胞相关抗原4）的患者，免疫治疗相关不良事件的发生率更高。

 

皮疹

 

皮疹的类型：皮炎、痤疮样皮炎、大疱性皮炎、红疹、瘙痒、红斑疹、周身皮疹、斑丘疹、发痒皮疹等，罕见的有：中毒性表皮坏死松解症和史蒂芬强森症候群。

 

皮疹的处理

 

1.  可能出现瘙痒但无皮疹的症状

 

2.  大疱发生变化，需要咨询皮肤科医生

 

3.  评估黏膜的损伤程度

 

甲状腺功能不全的治疗

 

定期进行TFT检测，如TSH（促甲状腺激素）＞10mlU/L，则开始进行甲状腺素治疗。

 

肝脏毒副作用的治疗

 

1.  发生率：5-10%

 

2.  无症状肝酶升高时，则开始使用类固醇治疗

 

3.  不要使用英利昔单抗

 

4.  类固醇耐药者，则使用吗替麦考酚酯和他克莫司

 

腹泻处理

 

1.  定期评估腹泻程度

 

2.  如果您开始使用类固醇了，要进行CT扫描或者结肠镜检查

 

3.  溃疡预示着出现了类固醇耐药

 

肺炎

 

1.  肺炎的发生率为5%，若使用PD-1/PD-L1联合CTLA4治疗，则发生率为10%

 

2.  与之前是否做过胸部RT无显著相关

 

3.  发作的中位时间为2.8个月（9天-19.2个月）

 

4.  88%的肺炎为1或2级

 

肺炎的治疗

 

1.  1级肺炎：没有明显症状，仅仅是影像学发生了改变

 

2.  2级肺炎：服用类固醇48小时后没有改善，应当作3级来处理

 

3.  3/4级肺炎：静脉注射类固醇，考虑支气管镜检和抗菌素试验性治疗，考虑英利昔单抗

 

肾脏

 

急性肾损伤

 

1.  免疫+化疗组发生率为5.2%，化疗组为0.5

 

2.  最常见的不良事件发生在急性疾病的位置，也可能是多因素导致的

肾炎：发生率为1.7%派姆单抗/培美曲塞/卡铂组，0.5安慰剂/培美曲塞/卡铂组

 

3-4级免疫治疗相关不良事件发作时间

 

1.  发作中位时间＜6个月

 

2.  毒副作用可能更晚些

 

3.  免疫联合治疗的发作时间相对更早些

 

免疫治疗相关不良事件治疗后，使用PD-1/PD-L1再次发作的情况，凯特琳癌症中心纳入了482例肺癌患者，15%的患者出现免疫治疗相关不良事件，如下

 

1.  54%出现了复发

 

2.  24%出现了相同的免疫相关不良事件，26%出现了新的免疫相关不良事件

 

3.  6例患者获得成功治疗，2例死亡

 

对于在出现免疫治疗相关不良事件之前就获得响应的患者，是否再次接受 ICP 治疗，其复发率没有差异。

 

PD-1/PD-L1和自身免疫性疾病（AID）

 

1.  23%出现了AID耀斑，通常为1-2级

 

2.  38%患者出现了免疫相关不良事件

 

其中，6例患者出现了3-4级的免疫相关不良事件，对于出现 AID 的患者，可以考虑采用 ICP 治疗

 

毒副作用概述

 

与纳武单抗单药治疗相比，纳武单抗联合伊匹单抗的皮疹、瘙痒、腹泻、甲状腺功能减退发生率更高；不良事件相关的中止治疗的发生率更高。治疗相关的死亡率为0.5%-1.2%

 

小结：

 

1.  疲乏和恶心是常见的不良事件，并且可能没有免疫基础

 

2.  皮疹、甲状腺功能异常是最常见的免疫相关不良事件，肺炎的发病率为2%-5%

 

3.  2级及以上的免疫相关不良事件采用类固醇治疗，对于类固醇耐药者，则使用英利昔单抗

 

4.  复发和患有自身免疫性疾病的患者可以使用免疫治疗，但是需要谨慎

 

 

二、PD-1抑制剂的疗效如何？

 

在绝大多数、未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率，其实并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是经典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上

 

● PD-1抑制剂有效率偏低，为何能获得医生、患者及其家属的极度关注呢？

 

主要的原因是：PD-1抑制剂疗效的持久性。由于免疫系统具有记忆功能，因此一旦PD-1抑制剂起效，其中部分病友实现临床治愈尤其是较早的恶性黑色瘤、肾癌以及非小细胞肺癌中，都已经观察到了类似的现象；PD-1抑制剂的出现，将晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌的生存率提高了数倍；晚期恶性黑色素瘤的5年生存率从15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小细胞肺癌的5年生存率从5%左右，提高到了15%上下！

 

● 此外，通过联合治疗，把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人，转化为可以从中获益的人群也可以提高治疗效果。目前，PD-1抑制剂主流的搭档有如下几个：

 

联合另一种免疫治疗药物：PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体，已经被批准用于恶性黑色素瘤；在肾癌、TMB高的非小细胞肺癌中三期临床试验已经成功。此外，IDO抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抗体等新型的免疫治疗新药，正在研发中。

 

联合化疗：PD-1抑制剂联合化疗，已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗；类似的方案，用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。

 

联合放疗：PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤中，已有不错的数据；

 

联合靶向药：PD-1抑制剂联合抗血管生成的靶向药（贝伐、阿西替尼、乐伐替尼、卡博替尼等），已有不错的初步数据；但联合EGFR抑制剂（如易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、泰瑞沙等），需要当心，可能发生严重的副作用。

 

联合溶瘤病毒：PD-1抑制剂联合溶瘤病毒T-VEC，在恶性黑色素瘤中，有效率超70%，完全缓解率突破30%，非常有作用。

 

联合个性化肿瘤疫苗：基于肿瘤基因突变所产生的新生抗原（neoantigen），可以设计和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗体联合这类私人订制、个性化肿瘤疫苗，已经有初步的成功经验，可以预防肿瘤复发，可以初步临床治愈晚期肿瘤。

 

联合特异性肿瘤免疫细胞治疗：PD-1抑制剂联合CAR-T等新型的特异性肿瘤免疫细胞治疗，在血液肿瘤中，已有初步的、不俗的数据。

 

 

三、如何预测PD-1的效果？

 

PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中，有效率仅有10%-30%；究竟哪些患者能够最终获益，医学科研人员仍在不断研究，目前主要的评价指标有以下4种，仅供临床医生参考：

 

● PD-L1表达

 

PD-1与PD-L1如同一对“情侣”，其中PD-1位于免疫细胞的表面，而PD-L1则位于肿瘤细胞的表面。这对“情侣”一旦结合，负责杀伤肿瘤细胞的免疫细胞就会把肿瘤细胞当作“朋友”，从而不再对其进行攻击。

 

研究发现：当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达，那么使用PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加，所以，肿瘤组织中PD-L1的表达情况，就成为预测PD-1/PD-L1抑制剂有效率的一个指标。在非小细胞肺癌的临床实验中，人们发现，如果肿瘤组织中PD-L1的表达率超过50%，PD-1抑制剂可以作为首选治疗方法治疗肿瘤，而如果PD-L1的表达率＞1%，免疫检查点抑制剂可以使一线化疗失败的肺癌患者获益。

 

● MSI（微卫星）检测

 

微卫星不稳定性是我们身体中基因的一种病态情况，与肿瘤的发生密切相关。

 

研究表明：如果肿瘤组织中微卫星处于高度不稳定的状态，即MSI-H，使用PD-1抑制剂的有效率高于微卫星不稳定性低的状态（MSI-L）和微卫星稳定的状态（MSS）。所以，MSI-H就成为了预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物。

 

● 肿瘤基因突变负荷（TMB）检测

 

肿瘤突变负荷高，从免疫治疗中获益的概率就大。

 

在CheckMate-032临床研究中，按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人，在接受联合治疗的人群中，三组的有效率分别为62%、20%、23%；而三组的中位总生存期，分别为：22.0个月、3.6个月、3.4个月；22.0个月与3.4个月，相差6倍！所以，TMB也是预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物指标。

 

● 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）检测

 

通过免疫组化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的有效率越高。

 

 

四、如果PD-1起效，到底应该用多久？

 

目前国内外标准的方案是：

 

① 手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使用的患者，PD-1抑制剂建议用满1年；

 

② 晚期的、全身转移的病友，建议用满2年。

 

然而，越来越多的证据支持，使用PD-1抑制剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解（肿瘤缩小超过30%以上）的患者，可以再巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。

 

 

五、PD-1耐药后应该怎么办？

 

PD-1抑制剂有效的病人，一般疗效持久；但是，目前已经观察到30%左右的患者，出现了疾病的耐药。克服耐药的关键，主要是两点：

 

首选，如果可能，可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位，进行穿刺活检和深入的免疫分析，找到耐药的原因，根据原因治疗。比如，有的患者是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达；那么选择，PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂，就是最好的治疗方案。

 

其次，对于不能明确耐药原因的患者，可以结合具体病情，选择最佳的联合搭档，逆转耐药，延长生存期；或者，更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。

 

 

六、使用PD-1，患者需要注意哪些问题？

 

○ 首先，以下患者不适合、不建议尝试PD-1抑制剂：

 

1.  病情进入终末期、卧床不起的病人

 

2.  有急性细菌感染，尚未控制的病人

 

3.  做过肝移植、肾移植的病人

 

4.  有系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人

 

5.  携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等病人等（有些患者可以首选靶向治疗）

 

○ 其次，使用PD-1抑制剂前，一般建议完善以下检查，基本正常后再使用：血常规、肝肾功、电解质、凝血、甲状腺功能，心电图、腹部B超、胸部X线。

 

最后，也是最重要的一点：

 

越来越多的证据支持，PD-1抑制剂应该在患者一般情况比较好，肿瘤负荷比较小的时候，尽早用。