BRAF突变的肺癌患者一线治疗选择免疫还是靶向？

过去15年转移性NSCLC在治疗上发生了巨大变化，根据有无驱动基因来决定一线治疗选择。多项III期研究证明，伴有EGFR突变或 ALK、ROS1基因融合患者接受TKI治疗可显著延长PFS。靶向治疗较化疗显著提高了ORR和生活质量。

在未伴有驱动基因改变NSCLC中，目前依据PD-L1免疫组化评分，PD-L1≥表达50%，较化疗pembrolizumab提高近一倍中位OS时间。PD-L1表达＜50%，多项研究显示化疗联合免疫治疗较单纯化疗有生存优势，但是这些研究均排除了EGFR和/或ALK基因改变。

NGS检测普及发现了更多其他基因改变，如RET 、MET、HER2和BRAF。对这些少见的基因突变和基因重排，开展III期研究难度较大，但少见基因靶向治疗不断突破。

在II期数据中，达拉菲尼联合曲美替尼（BRAF/MEK抑制剂）可有效治疗BRAF V600E突变NSCLC，一线治疗ORR64%，中位PFS10.9个月（95%CI为7.0~16.6）；后线治疗ORR63%，中位PFS9.7个月(95% CI 6.9 ~19.6个月）。

BRAF突变黑素瘤免疫治疗和靶向治疗均有效，那么BRAF突变肺癌在靶向治疗取得不错成绩的同时，免疫治疗疗效会如何？

在Dudnik等学者研究中，7家中心入组BRAF突变NSCLC39例，其中，BRAF V600E突变21例（54%），BRAF 非V600E突变18例 (46%)。中位年龄66岁，女性17 例(44%)，不吸烟15例 (38%)，这些与EGFR/ALK基因改变患者临床特点不同。

在BRAF V600E突变19例中，PD-L1表达1%~49%为6例(32%)，PD-L1表达≥50%为8例(42%)。在10例非V600E BRAF突变中，PD-L1表达1%~49%有1例（10%），PD-L1表达≥50%5例(50%)。

进一步分析TMB，在8例BRAF V600E突变亚组中2例TMB较高(25%)，在非V600E突变患者中未发现高TMB或MSI。

39例患者中接受抗PD-1/PD-L1治疗22例，疗效可评估患者20例，ORR为28%。PD-L1高表达与有效率有相关性，PD-L1表达≥50%亚组ORR36%，PD-L1表达＜50%亚组ORR14%（p =0.59）。PD-L1表达≥50%中位PFS为5.3个月（95% CI: 1.7~6.6）。BRAF V600E突变且PD-L1表达≥50%患者中，3例一线接受pembrolizumab治疗，ORR33%。

与BRAF突变结果相反，尽管EGFR/ALK基因改变患者中50%伴有PD-L1表达（≥1%）（PD-L1表达≥50%占11%），但免疫治疗疗效较EGFR/ALK野生型患者明显下降。近期发表pembrolizumab用于未经TKI治疗EGFR突变PD-L1表达≥1%的研究，ORR只有9%。

在Dudnik研究中， BRAF突变患者PD-L1表达水平较既往发表EGFR/ALK明显增高，免疫治疗的ORR与EGFR和/或ALK野生型具有可比性。一线免疫治疗有效，这是在既往驱动基因阳性患者中不可想象的惊人结果。

该研究存在缺陷回顾性且样本量较小，一线治疗与后线治疗均有，亚组患者稀释导致无法形成明确结论。这些数据支持BRAF V600E突变在BRAF TKI疗效不好时，可以选择其他治疗。

最好的经验来自可接受CTLA-4和PD-1抑制剂的单药或联合治疗的黑色素瘤。在关键研究中，pembrolizumab 对比 ipilimumab，既往接受过BRAF抑制剂治疗获益同未接受BRAF抑制剂治疗获益一致。在随后nivolumab联合ipilimumab对比单药nivolumab或ipilimumab的研究中，在BRAF V600E突变亚组，联合治疗OS较BRAF野生型有优势（HR0.69 对比 0.94），提示高强度免疫检查点抑制剂治疗在BRAF突变亚组更获益。另外nivolumab治疗BRAF突变和野生型的OS一致。这些亚组观察结果提示，抗PD-1治疗的疗效不受BRAF/MEK 抑制剂的影响。因此目前黑色瘤普遍的共识是，对于有症状、重要器官受累或肿瘤负荷较大的患者建议接受免疫检查点抑制剂治疗前先给予BRAF/MEK抑制剂达到肿瘤快速缩小改善症状的目的。

在NSCLC中，达拉菲尼联合曲美替尼的有效率较高为63%，但是毒性值得关注（特别是发热、胃肠功能紊乱），而单药抗PD-1/PD-L1抑制剂总体耐受性较好。

BRAF突变NSCLC患者年龄大既往多伴有吸烟史，这也是首先给予免疫检查点抑制剂的理由。如果患者没有肿瘤高负荷，需要快速缩瘤减轻症状，BRAF/MEK抑制剂可保留为后续的姑息性治疗手段，另外TKIs治疗的BRAF V600E突变疗效不受治疗线数的影响。我们需要对BRAF突变NSCLC重新认识，因为与无传统的EGFR或ALK不同，有效率与野生型人群类似。

鉴于BRAF突变在NSCLC中的比例较低，进行有关治疗顺序相关的前瞻性研究难度大。该研究无法直接回答治疗顺序的问题，临床医生需要综合临床研究数据和患者状态来决定。

参考文献：Arulananda, S., & Mitchell, P. (2018). BRAF Mutations—A Good News Story for Immune Checkpoint Inhibitors in Oncogene-Addicted NSCLC? Journal of Thoracic Oncology, 13(8), 1055–1057. doi:10.1016/j.jtho.2018.06.002