史上最全OPDIVO详解（五）

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[日本人与西方人不良反应比例差异]

 

在患有无法切除或转移性黑色素瘤的日本人和西方人的不良反应结果资料分别来自试验 A 与 试验 1。

 

试验 A 为一项开放性单臂无对照组临床试验。试验纳入 35 名曾接受含 dacarbazine 化学治疗的 无法切除第 III/IV 期或复发性恶性黑色素瘤患者。合格受试者每三周接受一次 Nivolumab 2 mg/kg，以 6 周为一个治疗周期。

 

3 级或以上的系统器官分类不良反应由试验主持人评估，试验 A (日本人)发生率高于试验 1 (西 方人)的反应如下(试验间差异≥ 3%)：胃肠道异常（日本患者发生率：5.7％） 、肝胆异常（日本 患者发生率：5.7％）及检验值异常（日本患者发生率：17.1％）。

 

在患有转移性鳞状非小细胞肺癌的日本人和西方人的不良反应结果资料分别来自试验 B 与试验 2。

 

试验 B 为一项开放性、无对照组试验，试验纳入 35 名不适合接受放疗且对含铂化疗具有抗药 性的第 IIIB/IV 期或复发性鳞状非小细胞肺癌日本患者，评估接受每 2 周一次静脉输注 Nivolumab 3 mg/kg 的疗效(整体反应率)与安全性。

 

3 级或以上的系统器官分类不良反应，试验 B (日本人)发生率高于试验 2 (西方人)的反应如下 (试验间差异≥ 3%)：检验值异常（日本患者发生率：5.7％）。

 

6.2 免疫原性

 

如同所有的治疗性蛋白质，此药物也可能产生免疫原性。

 

接受每 2 周一次 OPDIVO 3 mg/kg 治疗且可评估是否带有抗-nivolumab 抗体的 1037 名患者中， 以电化学冷光法(electrochemiluminescent assay)检测治疗产生的抗-nivolumab 抗体在 128 名患 者(12.3%)身上呈阳性。在这些带有抗-nivolumab 抗体阳性的患者中，只有 1 名患者(0.1%)呈现 持续阳性。9 名患者(0. 9%)被检测出对抗 nivolumab 的中和抗体。未有任何证据显示因形成抗 -nivolumab 结合抗体而改变药物动力学特性或毒性特性。

 

抗体形成的侦测高度仰赖检定方法的敏感度和专一性。此外，检定中观察到的抗体(包括中和 抗体)阳性率可能会受到许多因素影响，包括检定方法、检体处理方式、采样时间、并用药物及潜在疾病。基于这些原因，比较 OPDIVO 的抗体发生率与其他药物的抗体发生率可能会造成误导。

 

7 药物交互作用

 

尚未正式进行 OPDIVO 的药物动力学药物交互作用研究。

 

8 特殊族群的使用

 

8.1 怀孕

 

风险摘要 根据其作用机转[ 请参阅临床药理学 ( 第 12.1节 )]和动物试验资料，当对孕妇投予 OPDIVO，可能会对胎儿造成伤害[ 请参阅临床药理学 ( 第 12.1节 )]。在动物生殖研究中，对马来猴从器官形 成开始到生产期间投予 nivolumab，导致流产和早产胎儿死亡情形增加[ 请参阅资料 ]。已知人 类 IgG4 会通过胎盘障壁，nivolumab 亦为一种免疫球蛋白 G4 (IgG4)；因此，nivolumab 可能会 从母体传递到发育中的胎儿。OPDIVO 对第二及第三孕期的影响可能较大。目前尚无可说明此 药物相关风险的人类研究资料。应告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。

 

目前不清楚对适用族群的重大先天缺陷和流产的背景风险；不过，在美国一般族群中，临床上确认怀孕的背景风险分别是重大先天缺陷为 2%-4%，以及流产为 15%-20%。

 

资料

 

动物资料

 

PD-1/ PD-L1 途径的一项核心作用为透过维持母体对胎儿的免疫耐受性来持续孕期。已在怀孕 鼠模型证明，阻断 PD-L1 信号会破坏对胎儿的耐受性并导致流产的增加。从器官形成开始到 生产期间，对猴子每周投予两次 nivolumab (其曝药量比接受 nivolumab 3mg/kg 临床剂量所观 察到的曝药量高出 9 至 42 倍[根据血中浓度时间曲线下面积，AUC])，以评估 nivolumab 对产 前和产后发育的影响。投予 nivolumab 会导致非剂量相关的自然流产和新生儿死亡增加。根据 其作用机转，胎儿暴露于 nivolumab 可能会使免疫调节性异常或正常免疫反应改变的风险增 加，在 PD-1 基因剔除小鼠中曾发生免疫调节性异常。接受 nivolumab 治疗的马来猴存活子代 中 (32 只中有 18 只相较于未给药组 16 只有 11 只)，产后 6 个月期间并未出现明显畸形且未对 神经行为、免疫学和临床病理学参数造成影响。

 

8.2 哺乳

 

风险摘要

 

目前不清楚 OPDIVO 是否会分泌至人体乳汁中。由于许多药物(包括抗体)会分泌至人体乳汁 中，且因为 OPDIVO 对接受哺乳的婴儿可能造成严重不良反应，建议孕妇在接受 OPDIVO 治 疗期间停止哺乳。

 

8.3 具有生育能力的男性与女性

 

避孕

 

根据作用机转，对孕妇投予 OPDIVO 可能会对胎儿造成伤害[ 请参阅特殊族群的使用 ( 第8.1节 )]。建议具生育能力的女性患者，在接受 OPDIVO 治疗期间应采用高度有效的避孕措施，在 使用最后一剂 OPDIVO 之后亦应继续避孕至少 5 个月

 

8.4 儿童使用

 

OPDIVO 用于儿童患者的安全性及疗效尚未建立。

 

8.5 老年人使用

 

试验 1 经随机分配至 OPDIVO 治疗组的 272 名患者中，35%患者为 65 岁(含)以上及 15%为 75 岁(含)以上。试验 3 经随机分配至 OPDIVO 治疗组的 210 名患者中，50%患者为 65 岁(含)以上 及 13%为 75 岁(含)以上。试验 2 经随机分配至 OPDIVO 治疗组的 135 名患者中，42%患者为 65 岁(含)以上及 8%为 75 岁(含)以上。试验 4 接受 OPDIVO 治疗的 117 名患者中，50%患者为 65 岁(含)以上及 14%为 75 岁(含)以上。在这些试验中，年长患者与年轻患者在整体安全性和 疗效上并无差异。

 

8.6 肾功能不全

 

根据群体药物动力学分析，对肾功能不全患者并无剂量调整的建议[ 请参阅临床药理学 ( 第 12.3 节 )]。

 

8.7 肝功能不全

 

根据群体药物动力学分析，对轻度肝功能不全患者并无剂量调整的建议。目前尚未针对中度或 重度肝功能不全的患者进行 OPDIVO 的研究[ 请参阅临床药理学 ( 第 12.3 节 )]

 

10  药物过量

 

无OPDIVO药物过量的资讯。

 

11 药物说明

 

Nivolumab 是一种人类单株抗体，它能阻断 PD-1 与其配体 PD-L1 和 PD-L2 的间的交互作用。 Nivolumab 是一种 IgG4 kappa 免疫球蛋白，经计算其分子质量约为 146 kDa。

 

OPDIVO 是一种无菌、不含防腐剂、无热原、澄清至乳白色、无色至浅黄色的液体，可能含有 少数颗粒物。OPDIVO 静脉输注用注射液以单次使用小瓶提供。每毫升 OPDIVO 溶液含有 nivolumab 10 mg、甘露糖醇(30 mg)、喷替酸(0.008 mg)、聚山梨醇酯 80 (0.2 mg)、氯化钠 (2.92 mg)、柠檬酸钠二水合物 (5.88 mg)和注射用水 USP。可能包含盐酸和/或氢氧化钠以调节 pH 值 至 6。

 

12 临床药理学

 

12.1 作用机转

 

PD-1 配体 (PD-L1 和 PD-L2)与 T 细胞上的 PD-1 受体相结合，能抑制 T 细胞增生和细胞激素 的生成。某些肿瘤会调高 PD-1 配体的表现，并透过此途径的信号传导抑制活动性 T 细胞对肿 瘤的免疫监控。Nivolumab 是一种人类免疫球蛋白 G4 (IgG4) 单株抗体，它可与 PD-1 受体结 合并阻断其与 PD-L1 和 PD-L2 的交互作用，进而释出调节 PD-1 途径的免疫抑制作用，包括抗 肿瘤免疫反应。在同源基因小鼠肿瘤模型中，阻断 PD-1的活性能减缓肿瘤的生长。

 

12.3 药物动力学

 

OPDIVO 单 一 药 物 治疗 ：nivolumab 单一药物治疗的药物动力学研究为给予患者 OPDIVO 0.120 mg/kg 的剂量，单次给药或多次给药，每 2 或 3 周给药一次。廓清率(CL)的几何平均数 (变 异系数%[CV%])为 9.5 mL/h (49.7%)、稳定状态分布体积(Vss)的几何平均数为 8.0 L (30.4%)， 以及排除半衰期(t1/2)的几何平均数为 26.7 天 (101%)。Nivolumab 3 mg/kg 每 2 周给药一次，稳定状态浓度会在 12 周前达到，且全身性累积量约为 3 倍。当剂量范围在 0.1-10 mg/kg 的间， 每 2 周给药一次，nivolumab的曝药量会随着剂量按比例增加。

 

特殊族群： 根据群体药物动力学的分析，nivolumab 的廓清率会随着体重增加而上升，因此支 持剂量随体重调整。依群体药物动力学分析显示，下列因素对 nivolumab 的廓清率在临床上并 无重要影响：年龄 (29 至 87 岁)、性别、种族、乳酸脱氢酶 (LDH)基础浓度、PD-L1 的表现、 肿瘤类型、肿瘤大小、肾功能不全及轻度肝功能不全。

 

肾功能不全： 肾功能不全对 nivolumab廓清率的影响，已针对轻度 (肾丝球过滤率[eGFR]为 6089 mL/min/1.73 m2；313 名)、中度(eGFR 为 30-59 mL/min/1.73 m2；140 名)或重度 (eGFR 为 1529 mL/min/1.73 m2；3 名)肾功能不全患者在群体药物动力学分析中进行评估。结果并未发现 nivolumab廓清率在肾功能不全患者和肾功能正常患者的间有任何临床上的重要差异 [ 请参阅 特殊族群的使用 ( 第 8.6 节 )]。

 

肝功能不全 ： 肝功能不全对 nivolumab 廓清率的影响，已针对轻度 (总胆红素[TB] ≤正常值上 限[ULN]和天门冬胺酸转胺酶 (AST)>ULN，或 TB <1-1.5 倍 ULN 和任何 AST；92 名)肝功能 不全患者在群体药物动力学分析中进行评估。结果并未发现 nivolumab廓清率在轻度肝功能不全患者和肝功能正常患者的间有任何临床上的重要差异。Nivolumab尚未针对中度(TB >1.5-3 倍 ULN 和任何 AST)或重度(TB >3 倍 ULN 和任何 AST)肝功能不全患者进行研究 [ 请参阅特 殊族群的使用 ( 第 8.7 节 )]。

 

13 非临床毒理学

 

13.1 致癌性、致突变性、生育能力受损

 

尚无评估 nivolumab 潜在致癌性或基因毒性的研究。目前虽无针对 nivolumab 进行的生育力研 究，在猴子接受 1 个月和 3 个月重复剂量的毒理学研究中，未见雄猴与雌猴的生殖器官受到显著影响；然而，这些研究中的大部分动物皆尚未性成熟。

 

13.2 动物毒理学和/或药理学

 

在动物模式中，PD-1 信号传导受到抑制会增加某些感染的严重度并提高发炎反应。相较于野 生型对照组，受结核杆菌感染的 PD-1 基因剔除小鼠其存活率明显降低，此与这些动物的细菌 增生和发炎反应增加有关。PD-1 基因剔除小鼠在受到淋巴球性脉络丛脑膜炎病毒感染后，其存活率亦下降。

 

未完待续…

 

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