史上最全OPDIVO详解（三）

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5.7 免疫媒介性皮疹(Immune-Mediated Rash)

 

使用 OPDIVO 治疗有可能发生免疫媒介性皮疹。应监测患者是否发生皮疹。重度(第 3 级)或危 及生命(第 4 级)的皮疹应给予 1-2 mg/kg/day prednisone 或等效剂量的皮质类固醇治疗。重度(第 3 级)皮疹应暂时停用 OPDIVO，危及生命(第 4 级)的皮疹应永久停用 OPDIVO [ 请参阅用法用 量 ( 第 2.3 节 )]。

 

黑色素瘤

 

在黑色素瘤试验(试验 1 和 3)中，皮疹的发生率为 36.1% (171/474)。分别有 6.1% (29/474)与 0.8% (4/474)的患者通报发生第 2 级与第 3 级病例。没有第 4 或第 5 级病例通报。

 

发病时间中位数为 1.4 个月 (范围：0.0-13.1 个月)。2 名患者分别以初始剂量 0.7mg/kg 与 0.9 mg/kg接受高剂量皮质类固醇(至少40 mg prednisone或等效药物)共0.5与0.1个月。87名(51%) 患者获得缓解，缓解时间中位数为 4.6 个月(范围：0.0-19.1+个月)。

 

鳞状非小细胞肺癌

 

在鳞状非小细胞肺癌试验(试验 2 和 4)中，皮疹的发生率为 12.1% (30/248)。分别有 1.6% (4/248) 与 0.8% (2/248)的患者通报发生第 2 级与第 3 级病例。没有第 4 或第 5 级病例通报。

 

发病时间中位数为 8.1 周(范围：0.3-51.9 周)。没有患者接受高剂量皮质类固醇治疗。2 名患者(一例为第 2 级皮疹，一例为第 3 级皮疹)需要永久停用 nivolumab。24 名(83%)患者获得缓解， 包括 2 名第 3 级病例患者，缓解时间中位数为 5.7 周(范围：0.1-46.9+周)；+表示设限观察值。

 

5.8 免疫媒介性脑炎(Immune-Mediated Encephalitis)

 

使用 OPDIVO 治疗有可能发生免疫媒介性脑炎。若患者有新发生的中度至重度神经学征兆或 症状，应暂停使用 OPDIVO 并进行评估以排除感染或其他病因所造成的中度至重度神经功能 恶化。评估应包括(但不限于)咨询神经专科医师、进行脑部磁振造影 (MRI)及腰椎穿刺。若排 除其他病因，有免疫媒介性脑炎的患者应给予 1-2 mg/kg/day prednisone 或等效剂量的皮质类固 醇治疗，之后再逐渐降低剂量。若出现免疫媒介性脑炎，应永久停用 OPDIVO [ 请参阅用法用 量 ( 第 2.3 节 )]。

 

5.9 其他免疫媒介性不良反应

 

可能会发生其他具临床意义的免疫媒介性不良反应。OPDIVO 治疗停药后仍可能会出现免疫媒 介性不良反应。对于任何疑似免疫媒介性不良反应，应排除其他病因。依据不良反应的严重度， 永久或暂时停用 OPDIVO，给予高剂量皮质类固醇治疗，以及在适当时开始使用荷尔蒙替代治 疗。当改善至第 1 级或第 0 级时，皮质类固醇就可以开始降低剂量并持续减量为期至少 1 个 月。依事件严重度，在皮质类固醇减量完成后，可考虑重新使用 OPDIVO [ 请参阅用法用量 ( 第 2.3 节 )]。

 

试验 1 及试验 3 中 (474 名)，下列具临床意义的免疫媒介性不良反应在 OPDIVO 治疗的患者 中发生率小于 1%：葡萄膜炎、胰脏炎、颜面和外展神经轻瘫(paresis)、髓鞘脱失(demyelination)、 自体免疫神经病变、急性多发性神经炎(Guillain-Barré syndrome)及脑下垂体功能低下症。

 

在各项投予 OPDIVO 3 mg/kg 和 10 mg/kg 的临床试验中，已确认下列额外具临床意义的免疫 媒介性不良反应：运动功能障碍、血管炎和肌无力症候群。

 

5.10 输注反应(Infusion Reactions)

 

临床试验中接受 OPDIVO 治疗的患者，其严重输注反应的发生率小于 1.0%。发生严重或危及 生命的输注反应的患者应停用 OPDIVO。发生轻度或中度输注反应的患者，可中断或减缓输注速率。

 

在黑色素瘤试验(试验 1 和 3)中，过敏/输注反应的发生率为 5.3% (25/474)，包括 1 名患者(0.2%) 发生第 3 级 3 病例。

 

在鳞状非小细胞肺癌试验(试验 2 和 4)中，过敏/输注反应的发生率为 1.6% (4/248)。分别有 1 名 患者通报发生第 3 级过敏性反应与第 4 级过敏；2 例均造成停药并于治疗后缓解。

 

5.11 胚胎毒性

 

根据作用机转和动物试验资料，对孕妇投予 OPDIVO 可能会对胎儿造成伤害。在动物生殖研 究中，马来猴(cynomolgus monkey)从胎儿器官形成开始到生产期间投予 nivolumab，导致流产和早产胎儿死亡的情形增加。应告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。具生育能力的女性患者，在 接受 OPDIVO 治疗期间应采用高度有效的避孕措施，在使用最后一剂 OPDIVO 之后亦应继续 避孕至少 5 个月 [ 请参阅特殊族群的使用 ( 第 8.1 、 8.3 节 )]。

 

6 不良反应

下列不良反应在其他章节中有更详细的说明：

 

● 免疫媒介性肺炎[ 请参阅警语及注意事项 ( 第 5.2节 )]

● 免疫媒介性结肠炎[ 请参阅警语及注意事项 ( 第 5.3节 )]

● 免疫媒介性肝炎[ 请参阅警语及注意事项 ( 第 5.4节 )]

● 免疫媒介性内分泌病变[ 请参阅警语及注意事项 ( 第 5.5节 )]

● 免疫媒介性肾炎和肾功能不全[ 请参阅警语及注意事项 ( 第 5.6节 )]

● 免疫媒介性皮疹[ 请参阅警语及注意事项 ( 第 5.7节 )]

● 免疫媒介性脑炎[ 请参阅警语及注意事项 ( 第 5.8节 )]

● 其他免疫媒介性不良反应[ 请参阅警语及注意事项 ( 第 5.9节 )]

● 输注反应 [ 请参阅警语及注意事项 ( 第 5.10节 )]

 

6.1 临床试验经验

 

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行，因此某种药物在临床试验中所观察到的不良反应发 生率，并无法与另一种药物在临床试验中的不良反应发生率直接进行比较，亦可能无法反映实 际临床所观察到的不良反应发生率。

 

在警语及注意事项一节中的资料黑色素瘤试验(试验1和3)与鳞状非小细胞肺癌试验(试验2和 4)中 722 名接受每 2 周一次 OPDIVO 3mg/kg 治疗患者与一项剂量探索试验中 306 名接受每 2 周一次 OPDIVO 剂量 0.1-10mg/kg 治疗患者 [ 请参阅警语及注意事项 ( 第 5.2,5.9 节 )]所发生具临床意义的不良反应 。

 

下列所述资料来自于试验 1 及试验 3，分别为随机分配、活性药物对照，以无法切除或转移性 黑色素瘤患者为对象的研究。及试验 2，一项随机分配、开放性、多中心，以转移性鳞状非小 细胞肺癌患者为对象的研究。

 

无法切除或转移性黑色素瘤

 

OPDIVO 的安全性已于试验 1(一项随机分配、开放性试验，对象为 370 名患有无法切除或转移 性黑色素瘤的患者，每 2 周一次接受 OPDIVO 3 mg/kg 治疗(268 名)，或接受试验主持人选择 的化学治疗(102 名) [每 3 周一次接受 dacarbazine 1000 mg/m2，或每 3 周一次 carboplatin AUC 6并用每3周一次paclitaxel 175 mg/m2])中进行评估[ 请参阅临床研究 ( 第 14.1 节 )]。接受 OPDIVO 治疗者的曝药时间中位数为 5.3 个月(范围：1 天至 13.8+个月)，接受剂量次数中位数为 8 次(范 围：1 至 31 次)，而接受化学治疗者的曝药时间中位数为 2 个月(范围：1 天至 9.6+个月)。在此 项进行中的试验，24%的患者接受 OPDIVO 治疗超过 6 个月，3%的患者接受 OPDIVO 治疗超过 1 年。

 

在试验 1 中，患者于接受 ipilimumab 以及 BRAF 抑制剂(若为 BRAF V600 突变阳性)治疗期间 或之后经证实出现疾病恶化。该试验排除具有以下病况的患者：自体免疫疾病、曾发生 ipilimumab 相关的第 4 级不良反应(内分泌病变除外)或发生 ipilimumab 相关第 3 级不良反应且 在事件起始后 12 周内尚未缓解或未获适当控制、患者的病况需要长期使用全身性皮质类固醇 (> 10 mg/day prednisone 或等效剂量药物)或其他免疫抑制剂治疗、B 型肝炎或 C 型肝炎检测结 果呈阳性，以及曾感染过人类免疫缺陷病毒(HIV)。

 

OPDIVO 组和化学治疗组的试验族群特性相似：66%为男性、年龄中位数为 59.5 岁、98%为白 人、基期的美国东岸癌症临床研究合作组织(ECOG)体能状态分数为 0 分(59%)或 1 分(41%)、 74%罹患 M1C分期疾病、73%罹患皮肤黑色素瘤、11%罹患黏膜黑色素瘤、73%曾接受两种(含) 以上的疗法以治疗晚期或转移性疾病，以及 18%出现脑转移。OPDIVO 组中有较多患者在基期 时出现乳酸脱氢酶(LDH)升高(51%相较于 38%)。

 

因不良反应停用 OPDIVO 的患者比例占 9%。接受 OPDIVO 治疗的患者有 26%因不良反应而 延后给药。接受 OPDIVO 治疗者的严重不良反应发生率为 41%。接受 OPDIVO 治疗者的第 3 和第 4 级不良反应发生率为 42%。接受 OPDIVO 治疗者最常见的第 3 和第 4 级不良反应(发生 率为 2%至<5%)包括腹痛、低血钠症、AST 增加及脂肪酶增加。

未完待续…

 

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