新型PD-1抗体出炉，组合疗法可提高效果达2.4倍！

许多研究人员都指出，由Loxo Oncology带来的LOXO-292是本次年会摘要中的最大亮点之一。这款新药是一类选择性的RET抑制剂，在临床前试验中能有效地抑制RET基因的融合与突变。在一项全球1期临床试验中，研究人员们招募了一批晚期实体瘤患者，他们罹患包括非小细胞肺癌、甲状腺癌、或是胰腺癌等多种不同的癌症，但均带有RET基因的异常。研究发现，对于RET基因融合阳性的可评估患者，总体缓解率（ORR）达到了69%（95% CI：50%-84%）。在肺癌患者中，这一数字是65%。研究人员指出，这些结果表明LOXO-292在RET突变的癌症患者中展现出了明显的抗肿瘤活性。关于该研究的更多内容，请参考药明康德微信号今日发布的相关报道。

德国默克（Merck KGaA）在本次ASCO年会上将带来多个摘要，其两款在研新药得到了不少关注。第一款新药是c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂tepotinib。在一项2期临床试验中，针对带有MET基因14号外显子缺失突变的非小细胞肺癌患者，tepotinib取得了60%的确定部分缓解（cPR），病情稳定比例也达到了20%。

另一款受到关注的新药是M7824，这是一款在研的双功能性免疫疗法，能同时靶向PD-L1通路和TGF-ß通路，有望唤醒和恢复机体的抗肿瘤反应，从而起到控制肿瘤生长的效果。在非小细胞肺癌患者群体中，这款创新疗法取得了良好的效果——在PD-L1阳性患者群体（PD-L1不小于1%）中，该新药的总体缓解率（ORR）达到了40.7%。而在PD-L1高表达的患者群体（PD-L1不小于80%）中，M7824的ORR更是高达71.4%！

针对PD-1/PD-L1的单克隆抗体在癌症免疫疗法中扮演了重要的角色。目前这些单克隆抗体主要的作用机制是直接抑制PD-1与PD-L1的结合部位，而一支欧洲的科研团队则希望能带来全新的PD-1单抗，与现有的疗法形成协同。他们筛选出了一类全新的PD-1单抗，它虽然能同样抑制PD-1/PD-L1通路，但它所识别的PD-1表位却在PD-1/PD-L1结合部位的另一侧。单药治疗表明，这类新型抗体与pembrolizumab与nivolumab有类似的抑制效果。更重要的是，在小鼠模型中，联合使用这两类PD-1抗体能起到良好的协同作用，肿瘤控制能力相较单药治疗提高了2.4倍。这有望进一步提高PD-1单抗的治疗潜力。

硬纤维瘤（desmoid tumor）是一类罕见的肿瘤，它会导致疼痛、运动能力丧失、或是肠道梗阻等问题，但目前针对这一癌症却没有一个标准的疗法。由拜耳带来的sorafenib是一类口服的VEGFR2/PDGFRB/RAF抑制剂，在一项3期研究中，研究人员们发现在使用sorafenib治疗的患者组中，有87%的患者取得了一年的无进展生存期，而这一数字在对照组仅为43%。此外，对照组的中位无进展生存期为9.4个月，而治疗组的数字尚未达到（HR = 0.14，95% CI： 0.06-0.33，p<0.0001）。研究人员们指出，这款新药有望成为特定硬纤维瘤患者的一线疗法。

由杨森带来的erdafitinib是一款FGFR抑制剂，有望用于转移性尿路上皮癌的治疗。据估计，大约有10%-20%的转移性尿路上皮癌带有FGFR的变异，但免疫检查点抑制剂对这类癌症的治疗效果并不佳，缓解率仅为5%左右。在一项2期临床研究中，研究人员们招募了96名患者，其确认的总体缓解率（ORR）为42%（完全缓解率为3%，部分缓解率为39%），而疾病控制率为80%。在之前接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者中，确认的总体缓解率高达70%。这一研究表明erdafitinib有望为这一患者群体带来福音。

T细胞急性淋巴性白血病和T细胞淋巴瘤是两类常见的儿童血液癌症。在一项随机、3期临床试验中，研究人员发现，在标准化疗上添加nelarabine，可以降低儿童患者的复发风险。总体看来，接受治疗的患者有90.2%存活了至少4年，而且有84.3%的患者没有癌症症状。在有中度至高度复发风险的患者人群里，化疗加nelarabine组的患者中，4年无病的比例为88.9%，而只接受化疗的患者组里，这一数字仅为83.3%。研究人员们指出，这也是此类T细胞恶性癌症的治疗中，迄今为止取得的最高生存率。

一项大型3期临床试验表明，针对HER-2阳性的早期乳腺癌，Herceptin的治疗并非多多益善。这项研究一共招募了4088名女性，在中位数为5年的随访后，研究人员们发现，仅接受6个月治疗的患者，与接受了12个月治疗的患者，在4年时无乳腺癌的概率极为接近，分别为89.4%和89.8%。但与此同时，前者由于心脏问题退出治疗的比例只有4%，后者却为8%。研究人员据此表示，在此类癌症治疗上，短期治疗同样有效，而且副作用更小。

Nimotuzumab是一款EGFR抑制剂，有望用于头颈癌的治疗。在一项3期临床试验中，其潜力得到了确认。这项试验一共招募了536名患者，这些患者被平均分配到两个治疗组，一组接受放疗和顺铂的治疗（CRT组），另一组则额外接受nimotuzumab的治疗（NCRT组）。研究表明，NCRT组的中位无进展生存期（PFS）为60.3个月（95% CI：29.4 – NA），而CRT组仅为21个月（95% CI：15.1 – NA）。取得两年PFS的患者比例在NCRT组里也更高（58.9%对49.5%，HR = 0.74；95% CI：0.56 – 0.95；p = 0.022）。这一结果表明添加nimotuzumab的组合疗法有望成为局部晚期鳞状头颈癌的新疗法。

在三阴性乳腺癌中，PI3K/AKT信号通路容易得到异常激活。针对这一点，阿斯利康的研究人员带来了一款创新的AKT抑制剂——AZD5363。这款口服抑制剂有高度的选择性，有望作为创新一线疗法治疗三阴性乳腺癌。在一项双盲、安慰剂对照、随机的2期临床试验中，阿斯利康的研究人员们招募了140名初治的转移性三阴性乳腺癌患者，并将她们分为两组，一组接受紫杉醇+ AZD5363，另一组则接受紫杉醇+安慰剂。试验结果表明，额外接受AZD5363治疗的患者其中位无进展生存期为5.9个月，高于对照组的4.2个月（HR = 0.75，95% CI：0.52 – 1.08；单侧p = 0.06，双侧p = 0.11。预先设定的显著性标准为单侧p = 0.10）。治疗组的中位生存期（OS）为19.1个月，高于对照组的12.6个月（HR = 0.64，95% CI：0.40 – 1.01；单侧p = 0.02，双侧p = 0.04）。该试验达到了其主要临床终点，可显著延长三阴性乳腺癌患者的PFS和OS。

经典霍奇金淋巴瘤的一个特征在于PD-1配体的过量表达，因此针对PD-1/PD-L1通路的抑制剂有望对其进行治疗。在一项大规模的中国临床试验中，研究人员们招募了罹患复发性/难治性经典霍奇金淋巴瘤的患者，他们过去至少接受了2次或以上的系统治疗。研究取得了非常好的成果——其总体缓解率为74.0%，完全缓解率为24.0%，达到了主要研究终点。这款新药也有望成为复发性/难治性经典霍奇金淋巴瘤患者的治疗新希望。

参考资料：

[1] Meeting Abstracts – ASCO 2018