肺癌治疗新常态：PD-1联合治疗

2016年，肺癌治疗领域，最大的进展，无疑是免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抗体。

PD-1抗体nivolumab（O药）、PD-1抗体pembrolizumab（K药）、PD-L1抗体atezolizumab（T药）均已被批准用于非小细胞肺癌的二线治疗，也就是一线的化疗治疗失败，可以直接选用上述三种药物的任何一种，单独使用，有效率大概在15%-20%。PD-L1表达高的人群，有效率更高。比如，K药做临床试验的时候，只招募PD-L1表达阳性的病人，它的有效率就高达45%。

此外，PD-1抗体pembrolizumab还用一个神一般的三期临床试验KEYNOTE-024，改写了历史：对于PD-L1表达超过50%的非小细胞肺癌，K药单独使用，优于传统的化疗，有效率更高（44.8% PK 27.8%）、副作用更小（26.6% PK 53.3%）、生活质量明显改善、生存期明显延长（PFS是10.3个月 PK 6.0个月；OS有统计学差异，但具体数据还尚未公布）。目前美国FDA已经批准K药单独使用，用于这类特别幸运的肺癌患者；美国的肺癌指南，也已经把K药作为这类人群的首选治疗，顶级推荐。

……

以上，都是好消息。

但是，聪明的病友发现了一个问题：PD-1/PD-L1单独使用的有效率只有20%左右。K药貌似有效率很高，但基本都是靠“作弊”（招募的病人都是PD-L1阳性的，PD-L1阴性的病人，哭晕在厕所……）。

如何提高免疫治疗的有效率，尤其是针对PD-L1表达阴性或者弱阳性的肺癌患者，是目前研究的重点。

科学家给出的思路是：联合治疗——PD-1抗体联合化疗，或者，PD-1抗体联合CTLA-4抗体！

那么，这两条思路，疗效如何呢?在过去的三个月里，有三项重要的研究数据发表，供大家做选择时参考。

Nivolumab（O药）联合化疗

 

O药10mg/kg或者5mg/kg联合标准化疗（铂类+吉西他滨/培美曲塞/紫衫醇），一线治疗晚期非小细胞肺癌，招募了56例患者。

结果：有效率大概在33%-47%（比单独使用的不到20%，是不是提高了不少呢），疗效持续时间平均在5.5-19.6个月之间，无疾病进展的平均时间大概在4.8-7.1个月之间，平均总生存时间大概在11.6-19.2个月之间。

从上述表格来看，似乎PD-1抗体+铂类+紫杉醇，更胜一筹，有效率能接近45%，平均总生存时间能接近1年半左右。

Pembrolizumab（K药）联合化疗

 

123例非小细胞肺癌患者（绝大多数都是肺腺癌）进入临床试验，60例患者接受K药联合化疗，63例患者接受单纯的双药化疗。

结果：K药联合化疗的有效率是55%，单独化疗的有效率是29%。K药联合化疗，相比于化疗能降低47%的疾病进展风险，更进一步的数据尚未成熟（随访观察的时间还不够）。

Nivolumab（O药）联合ipilimumab（Y药）

 

O药3mg/kg（2周一次）联合Y药1mg/kg(6周或12周一次)。38名患者接受的是12周一次的Y药联合2周一次的O药，40名患者接受的是6周一次的Y药联合2周一次的O药。

结果：12周一次的Y药联合2周一次的O药，有效率是47%，疾病控制率是79%，无疾病进展生存时间是8.1个月；另一组的有效率是38%，疾病控制率是56%，无疾病进展生存时间是3.9个月（免疫治疗就是很有趣，12周打一次似乎比6周打一次还好……）。总生存的数据，尚未完全成熟。

小结

单独使用PD-1抗体，在一线的化疗失败以后，是首选的治疗策略。

在没有接受任何治疗的非小细胞肺癌里，如果PD-L1表达超过50%，且没有合适的靶向药可用的话，可以直接选择K药（是不是联合化疗、Y药、放疗等，也会更好，目前暂无定论）。

对于PD-L1表达没有那么高的肺癌病人，PD-1抗体联合化疗，或者联合Y药，似乎都输不错的选择：因为传统的化疗，有效率大概是30%；但PD-1联合治疗，有效率能提高到50%以上，甚至更高。而且，免疫治疗的疗效维持时间，似乎可以更长久。但是，这里要注意：联合治疗意味着副作用会增大，患者还是得慎重。

至于，K药、O药、T药到底选哪个，联合化疗到底选哪个药，以及是不是联合Y药比联合化疗药更好……目前仅有的数据，都列在上面上，应该说样本量还太小，不同临床试验之间缺乏充分的可比性。这些问题，咚咚医生也没有答案，大家看看上面的数据，然后具体情况，具体分析吧。

参考文献：
1.Langer CJ et al.Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study.Lancet Oncol. (2016)
2.Rizvi NA et al.Nivolumab in Combination With Platinum-Based Doublet Chemotherapy for First-Line Treatment of Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.J ClinOncol. 2016 Sep 1;34(25):2969-79.
3.Hellmann et al. Nivolumab plus ipilimumab as first-line treatment foradvanced non-small-cell lung cancer (CheckMate 012):results of an open-label, phase 1, multicohort study.Lancet Oncol. (2016)