PD-1和CTLA-4抗体相关副作用的处理方法（上）

以PD-1和CTLA-4抗体为代表的免疫治疗给肿瘤患者带来了新的希望，他们不同于传统的放化疗和手术治疗，是以激发患者的免疫系统为目的，借助免疫系统来杀死肿瘤。免疫力的提升可能会造成不同程度的副作用，这些副作用称为免疫相关的副作用（irAEs）。

根据临床试验结果，PD-1和CTLA-4抗体的副作用会在皮肤、肠道、肝脏、内分泌和其他组织器官中体现，使用类固醇类激素、TNF-alfa抗体和霉酚酸酯等免疫抑制剂可以有效缓解。本文总结了一下CTLA-4和PD-1常见的副作用和处理方法。

注意：这些副作用的数据和处理方法，大部分是根据黑色素瘤的临床总结的，但对其他的肿瘤也具有参考意义。

由于内容较多，我们分两期呈献给大家，请持续关注。

1、皮疹和对粘膜的刺激

CTLA-4和PD-1抗体最常见和典型的早期副作用是对皮肤的毒性。接受CTLA-4抗体（Yervoy）治疗的患者中，有50%会出现皮疹和皮肤瘙痒。皮疹表现为隐约的红斑、网状斑或者丘疹，四肢和躯干可能都会发生；还出现过以中性粒细胞浸润为特点的斯维特（Sweet）综合征；也可能会发生白癜风（白斑），这种白斑可能会发生在使用抗体几个月之后。

对于这类皮疹，可以使用局部含有类固醇的软膏处理。如果发生全身性的瘙痒，可以口服盐酸苯海拉明（diphenhydramine HCl）治疗。如果发生严重的皮疹，需要口服类固醇激素。如果发生史蒂文斯-约翰逊综合征（一种罕见病，很少有报道，症状表现为皮肤出现大疱，多形性皮疹，有红斑，累及全身器官，非常严重的皮肤和粘膜损伤），考虑永久停药，并且住院治疗。

PD-1和PD-L1抗体会造成皮肤和粘膜毒性，比如口腔粘膜炎症和口干。在一个PD-1抗体的一期临床中，6.3%的患者发生口干的副作用，还有一例三级副作用。口服类固醇激素药物或利多卡因（lidocaine）可以有效缓解症状。出现这些症状的患者可能会同时使用其他的抑制剂处理别的副作用，因此，口腔的念珠菌感染也得防。

2、腹泻和结肠炎

腹泻是常发生的副作用，CTLA-4抗体比PD-1/PD-L1抗体更容易导致腹泻。区分腹泻和肠炎是很重要的。腹泻是上厕所的次数比较多；结炎是会有腹痛，而且使用影像或者肠镜会发现结肠炎的炎症病灶。使用Yervoy治疗黑色素瘤的时候，会有30%的患者发生腹泻，10%的发生三到四级腹泻。三到四级的结肠炎发生的概率是5%。腹泻和结肠炎一般发生在治疗后的6周左右，不会更早。

PD-1/PD-L1抗体造成的腹泻和结肠炎的副作用的概率比CTLA-4低得多，大概1%到2%。有报道指出，用CTLA-4抗体治疗产生比较明显腹泻和结肠炎的患者，在使用PD-1抗体治疗后并没有引起腹泻和结肠炎的复发，这从侧面说明了PD-1抗体比CTLA-4抗体安全。

如果患者发生轻度腹泻，先考虑其他可能会导致腹泻的因素，比如细菌和病毒感染。一些临床人员发现，美国饮食协会的结肠炎推荐饮食（想了解的患者可自行百度）和口服盐酸地芬诺酯加硫酸阿托品（每天四次）具有很好的效果。如果这些腹泻和肠炎的症状持续超过三天或者更加严重，而且没有检测到感染源，则需要口服或注射类固醇激素。

若口服不能缓解症状，则需住院静脉注射类固醇激素，以保持电解质平衡。如果静脉注射也不能缓解（最高2mg/kg的甲强龙也控制不住），考虑使用英利昔单抗（类克）5mg/kg，2周一次。之所以用类克，是因为它在炎症导致的肠道疾病中的作用。发生肠炎的概率很小，但肠炎会导致肠穿孔，所以需要肠镜确认。

不幸的是，目前尚无手段预防腹泻发生。临床发现使用缓释的布地奈德（budesonide）并没有太大帮助。不过，有报道发现布地奈德在治疗轻度非感染性的腹泻中有作用，这里的轻度非感染性腹泻指的是：腹泻经过两到三天的饮食调整和口服盐酸地芬诺酯加硫酸阿托品之后并没有加重，这种情况可以考虑布地奈德。

3、肝毒性

肝炎是指ALT和AST的升高，也包括总胆红素的升高。使用CTLA-4和PD-1抗体偶尔会产生肝炎。大部分患者的发生肝炎时并没有明显的症状，少数会伴有发烧反应。使用CTLA-4抗体治疗时，不同的临床试验报道的ALT和AST升高的患者比例是不一样的，不过，一般情况下都会低于10%。在PD-1的大型临床试验中，肝炎的发生率一般在5%以下，三到四级的严重副作用非常罕见。

肝炎的发生时间大部分集中在使用抗体之后8-12周，比这提前或者滞后发生的患者也有。影像一般不能检查肝炎副作用，如果肝炎非常严重，通过CT扫描能看到中等程度的肝肿大、门静脉水肿或者门静脉的淋巴结病。

在每次使用Yervoy之前，都应该检测肝功（转氨酶和胆红素）。如果ALT和AST发生异常，首先确定这个异常是不是病毒因素或者其他药物的副作用引起的。与治疗其他irAEs一样，排除了其他因素之后，可以使用类固醇激素治疗。在极少的情况下，类固醇是没用的，这时候就要考虑使用霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，12h一次，每次500mg）。也有人用过抗胸腺细胞球蛋白治疗（antithymocyte globulin therapy）。与腹泻和结肠炎的副作用不一样，肝炎病人不能使用英利昔单抗，因为它有肝毒性。肝炎副作用可能会持续一段时间，需要延长或者持续使用类固醇激素，慢慢减量，直到最后停止使用。如有需要，还得使用其他的免疫抑制剂。

关于肝炎的副作用，我们补充一个处理办法小结，下图是一位患者翻译的Opdivo肝炎副作用处理方法，简单易懂。

4、内分泌失调

使用PD-1和CTLA-4的治疗可能会影响脑垂体、肾上腺和甲状腺的功能，临床表现为恶心、头痛、疲劳等。内分泌失调的发病率很难准确定义，因为每个临床实验的评估、诊断和检测方法都不同。然而，垂体炎和甲状腺功能减退症是使用CTLA-4的病患中最常见的内分泌疾病，通常最高发生率能达到10%。

当怀疑是垂体炎时，全部或部分由垂体释放的激素会减少，包括促肾上腺皮质激素（ACTH），促甲状腺激素（TSH），促卵泡激素，黄体生成素，生长激素，催乳素。通常情况下，垂体炎的诊断是通过临床症状，比如疲劳和头痛，影像学表现（垂体增强和增大），以及垂体功能障碍的生化证据（ACTH和TSH降低）来确定。垂体炎的生化指标不同于原发性肾上腺功能障碍（低皮质醇或不当的皮质醇刺激试验，高ACTH）和原发性甲状腺功能减退症（低的游离T和高的TSH）。

当怀疑是垂体炎时，据说一些医生在急性阶段使用高剂量的类固醇激素（每天1mg/kg强的松）能逆转炎症过程，避免长期使用补充激素。然而，几乎所有的患者都有必要长期补充受影响的激素，用于防止继发性甲状腺功能减退（用左旋甲状腺素治疗）或继发性肾上腺功能减退（用氢化可的松治疗，通常早晨20mg，晚上10mg）。垂体炎的免疫学机制是未知的，不过它们可能是因为免疫系统产生针对垂体腺的抗体，进而激活补体。

由于在每次使用ipilimumab前都要求监控甲状腺功能，所以患者的甲状腺异常（甲亢或者甲状腺功能减退）经常归于免疫检查点阻断。甲状腺功能减退的发生率远远比甲亢高。当患者因为疲劳而被诊断为内分泌失调时，务必区分原发性甲状腺功能减退症（低游离T4和高TSH）和垂体炎，垂体炎是可导致继发性甲状腺功能减退症（低游离T4和低TSH）的。控制甲状腺功能减退症需要用到左旋甲状腺激素。

最危险的内分泌失调是肾上腺功能紊乱，临床表现为脱水、低血压、电解质紊乱,如高钾血症和低钠血症。此时，需要静脉注射类固醇激素并立即住院。需咨询内分泌专家，积极补水，并评估脓毒症。

用PD-1/PD-L1而发生内分泌失调的频率是未知的，不过可能会与使用CTLA-4的不一样。在使用PD-1的晚期黑色素瘤患者中，垂体炎很少发生。甲状腺问题的也仅在少于10%的患者中发现，但也有很严重的病例。使用PD-1/PD-L1与使用CTLA-4产生的内分泌失调的治疗方案是类似的。