降服KRAS突变：免疫治疗出奇招

9月20号，大名鼎鼎的细胞治疗公司KITE宣布：我们正在努力推进一个利用TCRT技术治疗KRAS突变的肿瘤患者的临床试验，该技术由肿瘤免疫治疗领军人物Steven A. Rosenberg指导，希望今年可以进行临床试验。

 

大家都知道KRAS突变在很多肿瘤里面都会发生，比如胰腺癌、肺癌和结直肠癌，比例还不低。KRAS真不是个好突变，有数据表明该突变的患者预后很不好，很多靶向药和化疗都没有效果，生存期很短。

 

KRAS就好比一个黑帮老大，底下小弟众多，比如BRAF、MEK甚至mTOR；老大在的时候大家都很安分，不过一旦KRAS突变，这些小弟都要造反了，导致肿瘤细胞疯狂增殖，根本压不住。

 

专门针对KRAS突变的靶向药物研发很不顺利，主要原因是KRAS这个蛋白非常的特殊，科学家们找不到可以降住它的药物。EGFR抑制剂都已经开发到第四代了，KRAS的第一代药物还不知道在哪里躺着呢，谁能开发出来第一代或许可以得诺贝尔奖。

 

靶向治疗是通过瞄准肿瘤细胞的目标靶点来狙杀肿瘤细胞，而免疫治疗却是通过调节或者利用免疫系统这个第三方机构来剿灭肿瘤。所以，靶向治疗走不通的路，免疫治疗还有希望。

 

免疫治疗给KRAS突变的患者带来希望

 

KRAS突变的肺癌。在PD-1抗体Opdivo针对非小肺癌的临床试验中[1]，研究人员发现KRAS突变、抽烟和EGFR不突变的肺癌患者更容易获益。EGFR的抑制剂具体数据如下：

 

 

KRAS突变的肠癌。在2016年的ASCO会议上，罗氏公布了PD-L1抗体Tecentriq联合MEK抑制剂Cobimetinib针对MSS/KRAS突变的肠癌患者的一期临床试验：招募23位MSS的肠癌患者，其中22位具有KRAS突变，Tecentriq的剂量是800mg，2周一次，Cobimetinib的剂量每天从20-60mg（吃21天，停7天）。4位患者肿瘤缩小至少30%，5位患者肿瘤不进展，总的疾病控制率40%。

 

MSI是肠癌患者使用PD-1抗体之前强烈建议检查的指标，详情查看这篇文章：美国批准PD1治所有肿瘤？先测MSI！

 

现在，我们又有了TCRT技术

 

TCRT是一种细胞治疗技术，和CAR-T技术很像，不过TCRT好像更天然一些。想了解更多TCRT技术的，请看：攻克实体瘤？什么技术这么嚣张！

 

据了解，KITE的这个TCRT细胞治疗针对的可能是KRAS G12D突变。不过，参加临床试验的患者需要进行一个检测，检测结果属于HLA-A11的可能可以参加（我们推测是HLA-A11的类型，不排除有可能是其他类型）。针对的肿瘤类型可能包括：胰腺癌、肠癌和肺癌。下面是一个KITE的TCRT技术针对不同靶点的临床试验的设计图，有的已经开展临床试验，有的还在准备中：

 

 

期待肿瘤免疫治疗技术给更多患者带来福音，菠菜会继续关注。

 

参考资料：

[1]Borghaei, H., et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2015. 373(17): p. 1627-39.

[2]http://amda-2v2xoy.client.shareholder.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=990203

[3]http://astrogoread.astro.com.my/topics/article/s_8180-s_8180-9135984

[4]http://meetinglibrary.asco.org/content/171295-176