4-1BB（CD137）会是PD-1的好搭档吗？

PD-1抗体的出现让整个肿瘤市场都疯狂了，很多人都把他比作肿瘤治疗的基石，因为它解决了肿瘤微环境对免疫系统的抑制问题，还可以达到长期的治疗效果。PD-1抗体单药的效果已经足够好。但是，大家依然想通过和其它药物的联用进一步提高它的疗效，让更多的患者受益。

 

4-1BB（CD137）单抗是比较新的通过调节免疫系统治疗肿瘤的抗体，我们总结了点资料希望让大家对4-1BB有更全面的认识，也更期待它和PD-1的联用能带来更好的临床效果。

 

4-1BB

 

4-1BB属于TNF受体超家族，跟PD-1一样，也是一个需要诱导才会表达的蛋白，主要表达在T细胞、NK细胞、中性粒细胞和DC细胞表面。它的受体4-1BBL表达在抗原递呈细胞表面，包括DC细胞、B细胞和巨噬细胞。4-1BB和它的受体结合会激活这个通路，影响T细胞和NK的活化、增殖和其他一些功能。

 

4-1BB抗体

 

到目前为止，有两个针对4-1BB通路的抗体在临床，BMS的urelumab和辉瑞的PF-05082566，都在进行一期，主要针对恶黑、非霍奇金淋巴瘤和别的一些实体瘤，有单用也有和很多其他药物的联用，包括靶向药和PD-1抗体。

 

4-1BB抗体单用

 

4-1BB抗体已经在淋巴瘤和实体瘤中有初步的临床结果，非常初期的结果，主要都是安全性的试验。

 

2015年的ASCO公布了辉瑞的PF-05082566在实体瘤中的一期临床，这是一个验证安全性的临床，药物浓度先是从0.006到0.3mg/kg，然后是0.6到5mg/kg，四周一次。暂时招募了27名患者，包括结肠癌、默克细胞癌、胰腺癌、黑色素瘤、肉瘤等，目前来看安全性很好，还在招募更多的患者进行更高剂量的试验。

 

PF-05082566针对滤泡性淋巴瘤（FL）的初步临床结果也有报道，初步的数据显示使用PF-05082566会使40%的滤泡性淋巴瘤缩小，副作用也很小。

 

PD-1抗体Opdivo也有对FL的初步临床数据也有，见下图，也是40%，两者差不多，不过都是初期的临床数据。

 

 

4-1BB抗体和靶向药联用

 

有初步的试验证据表明，靶向药物会增加NK细胞表面的4-1BB表达；如果同时能够加入4-1BB的激活抗体，就会增强NK细胞的杀瘤功能，提高治疗效果。

 

目前已经有：4-1BB抗体urelumab和利妥昔单抗（CD20抗体）联用治疗非霍奇淋巴瘤，urelumab和西妥昔单抗（EGFR单抗）联用治疗结直肠癌和头颈癌的的临床，urelumab和KIR抗体联合用于治疗多发性骨髓瘤的临床在进行，期待好的效果。

 

4-1BB抗体和PD-1抗体联用

 

这里只有小鼠肿瘤模型的数据，不过很惊艳。

 

下面这个图是辉瑞的科学家做的PD-1抗体和4-1BB抗体联用治疗小鼠B16-F10黑色素瘤模型和MC38肠癌模型的试验结果。

 

 

在黑色素瘤中比较了PD-1抗体单用、4-1BB抗体单用、LAG-3抗体单用、PD-1抗体和LAG-3抗体联用以及PD-1抗体和4-1BB抗体联用的效果。仔细看那个红色的和PD-1抗体联用的肿瘤大小曲线，在B16-F10这样免疫原性差的肿瘤模型中，这样的数据真的很惊艳，再看看PD-1抗体单用的数据，他俩联用真的很配。MC38肠癌模型也能发现二者联用的非常好的效果。不过，这仅仅是小鼠的数据，具体在人身上会怎么样，我们只能期待了。

 

现在，PF-05082566已经开展和MERK的PD-1抗体keytruda联用针对实体瘤的临床，用于评估二者联用的剂量，非常期待这个结果。

 

PD-L1的发现者陈列平教授说4-1BB是他喜欢的分子，原因可能是他觉得4-1BB抗体在小鼠肿瘤中的数据很惊艳吧。我们期待着。

 

参考文献：

[1]ChenS. Combination of 4-1BB agonist and PD-1 antagonist promotes antitumor effector/memory CD8 T cells in a poorly immunogenic tumor model. Cancer Immunol Res. 2015 Feb;3(2):149-60.

[2]Mahoney KM. Combination cancer immunotherapy and new immunomodulatory targets..Nat Rev Drug Discov. 2015 Jul 31;14(8):561-84