重磅：PD-1耐药了怎么破？

菠菜说：这是咚咚医生君的重磅科普，请仔细阅读。

 

什么？“神药”PD-1抗体也会耐药！

 

PD-1、PD-L1抗体，在欧美已经批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等6大肿瘤，在肝癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌等其他十几种肿瘤中也显示出可喜的前景。

 

虽然单独使用这类免疫治疗，有效率不是特别高（10%-50%不等），但最吸引患者朋友以及最令学术界兴奋的，是治疗有效的病人，疗效大多可以长期保持，已经有病人维持了5年、甚至10年！

 

但是，并不是所有的病人，都如此幸运。PD-1抗体在欧美最早启动临床试验是2006年，也就是说10年前，世界上就有病人陆陆续续接受PD-1的治疗。总结这些最早的病例，科学家发现，PD-1治疗有效的病人，截至目前，15%-20%已经出现了疾病的复发，也就是耐药了。

 

咚咚是在2年前，开始为内地的患者朋友科普PD-1抗体使用的相关知识，非常荣幸地陆陆续续获得了很多患者朋友的信任；有的朋友，会与我们分享自己的治疗经过和心路历程。在我们接触到的病人里，已经陆陆续续遇到使用PD-1抗体非常有效，有的已经完全缓解数月甚至数年的人，不过最近出现了疾病复发、药物耐药！

 

道高一尺，魔高一丈？PD-1耐药机制全解析！

PD-1抗体不是调动自己的免疫系统，去杀灭肿瘤么？为什么也会耐药！

 

关于PD-1耐药的原因，或者说深层次的机理，目前不断有新的发现。

 

2016年2月，《Nature Communication》杂志报道，PD-1抗体耐药的原因之一，是由于肿瘤又开发了新的免疫逃逸通路——TIM-3。什么意思？PD-1抗体之所以有效，是因为这类药物清除了免疫系统前进杀敌过程中的路障“PD-1”；但是，肿瘤狡猾地很，PD-1这个路障，的确是被清除了，但是没过多久，它们又布置了新的路障，比如TIM-3——这就好比，你从北京开车到上海，一路的收费站没完没了；你以为过了天津，就可以畅通无阻了么，才不是呢！后面还有山东、还有河南，还有……

 

2016年7月，顶级医学杂志《NEJM》报道，PD-1抗体耐药的原因之一，是免疫系统追杀肿瘤的整个过程中，与之相关的重要基因发生了突变，比如JAK2和β2MG等。免疫系统杀肿瘤是一个非常复杂的过程，大致包括：发现身体里长了肿瘤（识别肿瘤）、跑到肿瘤身边（免疫浸润）、克服重重阻碍杀死肿瘤（克服免疫抑制性的微环境）。PD-1抗体能够推动第三步，对第二步也有一点作用，但是肿瘤细胞可以通过破坏第一步、或者第二步、或者第三步中其他通路，来达到逃生的目标——比如，JAK2突变以后，免疫系统就很难识别肿瘤了，免疫系统就“瞎”了；那么，路障清除的再好，也是白搭，免疫系统根本不认为身体里有肿瘤，兵临城下了，还优哉游哉在家里“葛优躺”呢！

 

此外，由于PD-1抗体等药物做到完全的人源化非常困难，大多都带有一部分老鼠等动物来源的结构成分，用久了，人体的免疫系统会产生针对PD-1抗体的抗体，我们称之为“抗抗体”（其实就是人体对药物的排斥反应），这也是一小部分病人耐药的原因。

 

当然，上述研究只揭开了PD-1耐药原因的“冰山一角”，类似TIM-3的，还有LAG-3、IDO、TIGIT、LIGHT等；类似于JAK2的，还有PTEN，β-cantein等，后续的研究还会不断推出；我们也会继续关注。

 

升级打怪，永不言败：克服耐药8个大招

 

PD-1耐药了，是不是就没有办法了，是不是只能“坐以待毙”了？

 

当然不是！下边，咚咚医生给大家支8个大招：

 

1：再次活检，分析原因，对症下药。

 

如果条件允许，咚咚医生鼓励所有耐药的患者积极再次活检，明确原因；万一耐药的原因被分析清楚，而且恰好有针对性的新药呢？肯定是再好不过了！比如上面提到的，如果是TIM-3扩增导致的耐药，事实上欧美已经研发出了TIM-3的抑制剂，PD-1抗体联合TIM-3抑制剂的临床试验陆陆续续开始；如果是JAK2突变导致的耐药，事实上已经有不少种类的JAK2抑制剂，目前在临床试验中，不久的将来，或许可以很好地帮助患者克服耐药。

 

2：联合放疗

 

2015年4月，顶尖学术杂志《nature》发文报道，放疗可以和PD-1抗体联合使用，释放抗原，发挥协同作用。在小鼠模型中，原本对PD-1抗体耐药的老鼠，加了放疗以后，可以再次对这类药物敏感。对于病灶比较局限、骨转移、脑转移的患者，尤其可以考虑。我们的冬瓜君也已经为大家科普了放疗联合免疫治疗的新策略。

　　

3：联合外科治疗

 

如果复发或进展的病灶比较局限，患者一般情况好，脏器功能正常，其他治疗又无效，可以考虑外科手术处理。比如单发的肺转移、单发的脑转移、单发的肝转移等。

 

4：联合化疗

 

药物耐药的原因如此复杂，化疗是一种相对原始、简单粗暴的老办法，也就是不管你是什么机制耐药的肿瘤细胞，化疗就是开着轰炸机，不加选择地狂轰滥炸一番；既能相对较快地减轻瘤负荷，又能释放新的抗原，理论上讲，可以试一试。但是，正因为是不加选择地狂轰滥炸，多多少少也会误伤免疫系统；因此，包括陈列平教授在内的国内外专家普遍认为，可以用较低剂量或者较少疗程的化疗试一试，然后继续使用PD-1抗体等新药，有患者可以重新获得疾病缓解。

 

注意：并不是把PD-1和化疗连在一起同一天打，这样的联合副作用不小，慎重。

 

5：联合细胞治疗

 

2016年6月，美国排名第一的癌症医院，安德森癌症中心的Cassian Yee教授在JCO杂志上报道：在体外分离和纯化肿瘤特异性的T细胞，用IL-21处理以后，回输给患者，部分对CTLA-4耐药的病人重新获得缓解。虽然这种方法目前是针对CTLA-4抑制剂（依匹木单抗，ipilimumab）；但是，用类似的方法，或许也可以克服PD-1耐药，我们会继续关注。

 

6：联合CTLA-4抗体

 

PD-1抗体联合CTLA-4抗体已经在美国批准用于恶性黑色素瘤的治疗；两药联合，用于非小细胞肺癌，在小样本（13例）研究中，有效率最高可以达到92%，这个样本非常的小，数据参考就好。但是CTLA-4毒副作用较大，需要仔细权衡利弊，并没有直接的数据支持联合可以抵抗耐药，仅仅是一个选择。

 

7：如果明确肯定是由于“抗抗体”导致的耐药，可以尝试换一种PD-1抗体

 

目前市场上已经流通的PD-1抗体有2种、PD-L1抗体有1种，还在做临床试验的PD-1抗体有几十种。机体排除了K药未必排斥O药，如果能确定是由于产生了“抗抗体”导致的耐药，也可以考虑换一个药物试一试。但是，其他患者，不推荐这么做。

 

8：沉着冷静，具体问题、具体分析

 

药物耐药和疾病的复发，是一个非常复杂的事情；疾病进展了，到底是快速的爆发式进展，还是缓慢进展？到底是局部单个病灶进展，还是全身多发部位的进展？到底是原发灶变大了，还是出现了新的转移灶？患者的一般情况到底怎么样，是已经卧病不起，还是其实依然精神抖擞？患者重要脏器的功能怎么样，肝脏、肾脏、心脏好不好？患者以前是不是已经用过放疗、化疗，效果怎么样，用的什么方案，多大剂量……这一长串的问题，都会影响后续处理方案的选择；总之，遇事要沉着冷静；具体问题，具体分析；量体裁衣、精准治疗，未来还是光明的！

 

这么复杂，我怎么搞得清楚！没事的，你可以来“咚咚肿瘤科APP”找“咚咚医生”一对一咨询；本人在菠菜一再的邀请下，已经在咚咚肿瘤科APP开通了咨询诊室，近日已经低调上线，欢迎各位患者朋友来吐槽、聊天：本人对肿瘤免疫治疗、靶向治疗有一定的研究，同时是国内著名三甲肿瘤专科医院的大夫，有一定的实战经验。

 

参考文献：

[1]Chapuis AG, Roberts IM, Thompson JA, Margolin KA, Bhatia S, Lee SM,et al. T-Cell Therapy Using Interleukin-21-Primed Cytotoxic T-Cell Lymphocytes Combined With Cytotoxic T-Cell Lymphocyte Antigen-4 Blockade Results in Long-Term Cell Persistence and Durable Tumor Regression. J Clin Oncol. 2016 Jun 6. pii: JCO655142.

[2]Twyman-Saint Victor C, Rech AJ, Maity A, Rengan R, et al. Radiation and dual checkpoint blockade activate non-redundant immune mechanisms in cancer. Nature. 2015 Apr 16；520(7547):373-7.

[3]Zaretsky JM, Garcia-Diaz A, Shin DS, et al. Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. N Engl J Med. 2016 Jul 13

[4]Pitt JM, Vétizou M, Daillère R, Roberti MP, Yamazaki T, et al.Resistance Mechanisms to Immune-Checkpoint Blockade in Cancer: Tumor-Intrinsic and -Extrinsic Factos.Immunity. 2016 Jun 21；44(6):1255-69.

[5]Chen PL, Roh W, Reuben A, Cooper ZA, Spencer CN, et al. Analysis of Immune Signatures in Longitudinal Tumor Samples Yields Insight into Biomarkers of Response and Mechanisms of Resistance to Immune Checkpoint Bockade.Cancer Discov. 2016 Aug；6(8):827-37.

[6]Koyama S, Akbay EA, Li YY, Herter-Sprie GS, Buczkowski KA, et al.Adaptive resistance to therapeutic PD-1 blockade is associated with upregulation of alternative immune checkpoints.Nat Commun. 2016 Feb 17；7:10501