新鲜出炉！2020 ASCO乳腺癌八大看点

今年一大看点就是HER2新型药物DS-8201的DESTINY-Breast01研究，采用DS-8201后线治疗晚期HER2阳性晚期乳癌患者，有效率高达60.9%！创史上之最。

HER2阳性乳癌类型占比20%左右，目前临床上虽有多种HER2药物可用，但对于多线治疗耐药的后线患者的可用药物少之又少，疗效不理想。DS-8201是一种HER2靶向与化疗偶联的ADC型药物，药理作用优于T-DM1（高细胞膜穿透性及连接物优化），在临床研究中表现出强劲的后线挽救能力。在纳入的中位线数位6线，赫赛汀和T-DM1均需耐药的重度治疗的HER2阳性乳癌耐药后，接受DS-8201治疗，可以获得60.9%的有效率！很难被挑战的数据！

而该药本期的看点不仅在乳癌，还有胃癌数据、结直肠癌数据、肺癌数据、胆管癌数据均会公布。同时，还有与K药联合重磅的研究在开展。已于今年2月份开始招募患者。双枪联合，是否创造奇迹，让人期待！

晚期乳癌的首个研究就是KEYNOTE355研究结果呈现，K药+化疗挑战晚期三阴乳癌一线，整体人群中未见统计学差异，但是PDL1≥10%患者产生PFS差异。另一研究提示TMB预测作用。

鉴于T药在三阴乳癌的成功，K药也开启在晚期三阴乳癌的一线研究，入组了未经治疗的局晚或转移性三阴乳癌患者，以2:1的比例随机分组至K药+化疗组或单纯化疗组。PFS为主要研究终点。结果显示，在PDL1≥10%的患者组，K药+化疗组较单纯化疗组，PFS显著提升，分别为9.7:5.6个月，P=0.0012，具有统计学差异。未达到全人群的统计学差异，稍感遗憾。

在本次K药在三阴乳癌的另一项临床研究KEYNOTE119研究显示，TMB是预测K药+化疗在三阴乳癌优势人群的指标，TMB≥10的患者组，K药+化疗的疗效明显优于K药组。但TMB＜10的患者组，K+化疗与单纯化疗疗效无差异。

吡咯替尼是国产研发的HER2的小分子药物，III期PHOEBE研究探讨了包含赫赛汀方案在内的方案耐药后的晚期乳癌患者，分别接受吡咯替尼+卡培他滨治疗或传统标准拉帕替尼+卡培他滨治疗。结果显示，主要研究终点PFS，吡咯替尼组明显高于拉帕替尼组，分别为12.5个月：6.8个月[95% CI 0.27–0.56]; P,0.0001)。在赫赛汀耐药的患者中，吡咯替尼组PFS也明显优越，12.5：6.9个月。有效率分别为67.2%：51.5%。最常见的3级以上不良反应是腹泻（30.6%：8.3%）和手足综合征（16.4%：15.2%）。该试验的披露，将动摇拉帕替尼的二线治疗地位，吡咯替尼以全新的疗效优势更替，但不良反应方面需要控制。

Tucatinib是一种小分子的HER2抑制剂，HER2CLIMB研究纳入了经治的脑转移HER2+晚期乳癌患者，以2:1的比例随机分组至tucatinibb+赫赛汀+卡培他滨组或单纯的赫赛汀+卡培他滨组。结果显示，ORR上，tucatinib组翻倍，47.3%：20%。中枢病灶的PFS上，两组分别为9.9:4.2个月，下降了68%的中枢进展风险。在OS上，两组分别为18.1:12个月，下降了42%的死亡风险。该研究证实了tucatinib的加入，能为晚期重度治疗的脑转移的HER2阳性乳癌患者带来更高的中枢控制疗效和总生存，意义非凡。

PI3K抑制剂Alpelisib基于SOLAR1研究，奠定了其在PIK3CA突变HR+乳癌患者的地位，成为了内分泌治疗耐药后新的突破方向。本次ASCO着重探讨了PI3K在CDK4/6抑制剂耐药后的使用。

PIK3CA突变发生在40%以上的HR+HER2阴性的晚期乳癌患者中，与较差的临床预后息息相关该研究纳入了CDK4/6抑制剂+芳香化酶抑制剂耐药后的PIK3CA突变的HR+的HER2-的晚期乳癌患者。主要研究终点达到，6个月的无进展生存率为50.4%。

治疗上，总有一种“还有药，就不心慌”的感觉，因此，有疗效的新方案还是比较让人期待的。在此列举几个。

1.仑伐替尼联合来曲唑治疗经治HR+晚期乳癌患者。

纳入33例既往经治的HR+晚期乳癌患者，既往中位治疗线数是5线，87.9%接受过内分泌治疗，75.8%接受过内分泌治疗+CDK4/6抑制剂，75.8%接受过化疗。入组患者接受仑伐替尼治疗2周+仑伐替尼/来曲唑长期维持的治疗，至疾病进展。结果显示，有效率为33.3%，疾病控制率为45.5%，DOR为11.5个月，12个月的PFS率为27.2%。为晚期后线HR+乳癌提供了新的可用方案。

2.卡博替尼治疗HR+骨转移乳癌患者

卡博替尼是一种多靶点的抑制剂，该研究纳入了既往接受治疗的HR+的骨转移的晚期乳癌患者，接受卡博替尼（先100mg后60mg）的治疗。结果提示达到主要研究终点，38%的骨转移患者出现PR疗效，12%患者骨转移稳定。中位PFS和OS分别是4.3个月和19.6个月。且骨转移的控制情况与OS密切相关，12周骨转移控制的患者组比未控制组更长，分别为24.2个月：13.3个月。提示卡博替尼对于HR+乳癌患者的骨转移治疗有良好的疗效，并会影响到生存时间。

3.帕唑帕尼联合内分泌药物治疗HR+晚期乳癌

帕唑帕尼是抗血管为主的多靶点小分子抑制剂，纳入既往内分泌治疗耐药的患者，进行阿帕替尼+来曲唑/阿那曲唑治疗，结果显示，12周的临床获益率为246.4%，24周的疾病获益率为25%。中位PFS为12周。为HR+乳癌后线治疗提供新方案。

1.TBCRC048研究：奥拉帕利单药治疗DDR通路基因突变的晚期乳腺癌患者。

奥拉帕利在胚系BRCA1/2突变乳癌的后线挽救治疗获得FDA批准。而与BRCA1/2功能相似的基因，DDR通路上的众多基因突变（PALB2、ATM、CHEK2等），分为胚系或体系突变，能否从奥拉帕利中获益呢？结果显示，组别1（胚系突变患者），有效率为29.6%，组别2（体系突变），有效率为38.5%。达到预期终点。但疗效在sBRCA1/2 or gPALB2 基因突变中可见，但对于 ATM或CHEK2基因未有疗效显示。

2.SWOG S1416研究：PARP抑制剂联合顺铂治疗胚系突变的三阴乳癌患者。

结果显示，在顺铂基础上加上PARP抑制剂veliparib，在BRCA类似组，可以显著提高PFS，

5.7 vs 4.3月， HR=0.58; p=0.023, 1 年PFS 20% vs7%). OS也有提升 ， 13.7 vs 12.1月, HR=0.66; p=0.14)。有效率 ORR (45% vs 35%, p=0.38) ，提示PAPR抑制剂在此类人群的价值。

乳癌的免疫用药方面，今年依然是百花齐放，各种探索，不仅尝试了化免的联合，也尝试了各种方案的联合治疗，势将免疫渗透到乳癌各个角度。

1.K药+T-DM1治疗经治HER2+晚期乳腺癌患者

这是一项IB期临床研究，纳入既往经治的HER2+晚期乳癌患者（这些患者均接受过赫赛汀+帕捷特+紫杉醇的治疗），入组患者进行了K药+T-DM1的治疗，结果显示，整体有效率为20%，中位PFS为9.6个月，DOR为10.1个月。后HER2阳性后线患者提供了新的治疗思路。

2.K药+abemaciclib治疗HR+HER2-晚期乳癌患者

研究纳入了既往接受过1-2线化疗的HR+HER2-晚期乳癌患者，未使用过CDK4/6抑制剂，入组患者接受CDK4/6抑制剂abemaciclib联合K药的治疗。结果显示，有效率为28%，疾病控制率为82%。中位PFS和OS 分别是8.9个与和26.3个月。为内分泌型患者提供了一种无化疗方案。

3.O药+内分泌药物治疗晚期HR+乳癌患者，正在招募中。

4.T药+卡铂一线治疗晚期三阴乳癌，已入组89/106人。

5. PARP抑制剂联合T药治疗DDR患者，试验已于2018.8月开始招募。