一文详解丨2015 ECCO-ESMO PD-1抗体最新数据

先科普一下，PD-1通路的抗体目前最热门的有三个：两个是针对PD-1这个靶点的，包括MERK的Keytruda和BMS的Opdivo，都被FDA批准了；另外一个是针对PD-L1这个靶点的，现在有罗氏的Atezolizumab，已经拿到突破性药物地位。别的公司也有在开发各自的抗体，这里没有讨论。

一、PD-L1抗体Atezolizumab

Atezolizumab是罗氏的PD-L1抗体，就是大家以前说的MPDL3280A，也是可能很快获批的第一个PD-L1抗体。国内患者已经对他垂涎已久，因为首先它的副作用和PD-1抗体相比稍小，尤其是在非常麻烦的肺炎方面；另外，ASCO 2015公布的数据显示，Atezolizumab联合铂类化疗针对NSCLC的效果非常好，ORR达到惊人的67%，而且不受PD-L1表达的限制，真心太恐怖了。

今年的ECCO-ESMO大会公布了两项Atezolizumab单药针对NSCLC和一项针对膀胱癌的研究结果。

1、POPLAR研究

评估IIIB/IV期NSCLC患者一线化疗失败后应用Atezolizumab或多西他赛二线/三线治疗的疗效和安全性，Atezolizumab 1200mg，3周一次，或多西他赛 75mg/m2，3周一次，共招募了287例晚期的NSCLC患者，患者需进行PD-L1表达检测，检测抗体是罗氏的SP142。在PD-L1阳性的患者中（高表达，中表达和低表达），Atezolizumab组的中位生存期是15.5个月 VS 多西他赛组的是9.2个月，ORR没啥差别，都是18%左右。PD-L1阴性的患者中，中位生存期都是9.7个月，无差别，Atezolizumab组的PFS是1.7个月，多西他赛的是4.1个月。PD-L1阳性的患者对Atezolizumab的应答更好，具体数据见下图。

2、BIRCH研究

评估PD-L1表达的IIIB/IV期NSCLC患者应用Atezolizumab治疗的有效性和安全性，Atezolizumab 1200mg，3周一次。招募了667例NSCLC患者，入组标准是PD-L1中表达和高表达的患者，都是用罗氏的SP142做的免疫组化检测。初步数据显示ORR是27%。

3、IMvigor 210研究

一项针评估Atezolizumab针对转移的或者进展的膀胱上皮癌（UBC）的有效性和安全性的单臂临床试验，不管患者的PD-L1表达状态，Atezolizumab用量是1200mg，3周一次。在PD-L1高表达和中表达的患者中，ORR是27%；在PD-L1阳性的患者中（包括PD-L1低表达，中表达和高表达），ORR是18%；在所有患者中，ORR是15%。所以，PD-L1抗体的效果和PD-L1表达关系很大，有PD-L1越高表达效果越好的趋势。

二、PD-1抗体Opdivo

1、Opdivo对比依维莫司针对肾细胞癌（RCC）的三期临床

招募821位进展期或者转移的透明状细胞肾细胞癌的患者，之前都接受过一次或者两次抗血管生成药物的治疗，排除脑转患者。随机分成两组，一组接受Opdivo 3mg/kg，2周一次，410名患者；一组接受依维莫司10mg 每天，411名患者。中位生存期：opdivo组25个月 VS 依维莫司 19.6个月，提高了5.4个月，震惊，具体数据下图；ORR：Opdivo组25% VS 依维莫司 5%。PD-L1高表达的患者（大于1%），Opdivo组的中位生存期是21.8个月；PD-L1低表达的患者（小于1%），opdivo组的中位生存期是27.4个月，低表达的中位生存期更长一点，有点晕。

2、Opdivo针对标准化疗失败的食管癌患者

招募了日本的65名标准化疗失败的食管癌患者，在64名可评估的患者中，ORR是15.6%，1位CR，9位PR。一位患者出现三级的肺炎副作用。

3、Opdivo一线用于NSCLC患者

基于之前三期的惊人数据，FDA已经批准Opdivo用于晚期转移的或者铂类化疗耐药的鳞状NSCLC。这个临床用来研究Opdivo单药用于没有化疗过的晚期的NSCLC患者的安全性和有效性。招募52名NSCLC患者，Opdivo用量是3mg/kg，2周一次。ORR是23%（12/52），其中有效的的患者大部分在11周的时候就能出现肿瘤缩小，3例患者完全缓解，持续时间41.4+, 97.6+, 112.3+周，中位OS 22.6月。PD-L1阳性的患者的ORR是31%，阴性的是15%。吸烟的患者明显比从未吸烟的效果好的多。

4、Opdivo用于化疗失败的食管癌

招募65位食管癌患者，Opdivo剂量是3mg/kg，2周一次。ORR是15.6%，一位CR，9位PR。出现一位三级肺炎的患者，经治疗后状态好转。

5、Opdivo单用或者联合Ipi用于复发的小细胞肺癌

招募90位铂类化疗后进展的小细胞肺癌患者，分成三组：A组 opdivo单用，3mg/kg，2周一次，40名患者；B组 Opdivo1mg/kg+Ipi 3mg/kg，四个周期之后Opdivo 3mg/kg单用；C组只有3人，Opdivo 1mg/kg+Ipi 1mg/kg，四个周期之后Opdivo 3mg/kg，2周一次。A组opdivo单用和B组1+3的ORR 都是17%左右，最后总的疾病控制率（保留肿瘤缩小和无进展的患者），A组38%，B组52%。C组只有三位患者，一位CR。

三、PD-1抗体Keytruda

1、Keytruda针对PD-L1阳性的结直肠癌

在恶黑和NSCLC中，部分临床显示PD-L1阳性的患者更容易从PD-1抗体治疗中获益，这个临床评估了Keytruda对PD-L1阳性的结直肠癌患者的效果。检测了156名患者的PD-L1表达情况，发现33名患者PD-L1阳性。招募了33名患者中的23名进行K治疗，10mg/kg 2周一次。结果很糟糕，仅有1例达到PR（4.3%），疾病进展（PD）的比例69.6%，这个小临床提示PD-L1阳性的结直肠癌不能从抗PD-1治疗中获益。然后对仅有的一例进行分析发现这例患者是MSI-H。结合今年ASCO发表的数据，对于结直肠癌患者，dMMR或者MSI会是比PD-L1更好的预测分子。

2、Keytruda针对PD-L1阳性的胆管癌

筛选了89名胆管癌的患者，PD-L1阳性的有37位，占42%。招募了24位患者，keytruda 10mg/kg，2周一次。暂时的ORR是17%，4位PR，4位SD，还有3位未评估。

3、Keytruda针对PD-L1阳性的鼻咽癌

招募27位PD-L1阳性的鼻咽癌患者，Keytruda 10mg/kg，2周一次。ORR 25.9%，副作用还好，这应该是PD-1通路抗体第一次涉及鼻咽癌。

4、Keytruda和帕唑帕尼连用治疗晚期的肾细胞癌

这是一个安全性的研究，很曲折。最后发现每天600mg的帕唑帕尼，同时使用2mg/kg的Keytruda，会使60%的患者（6/10）出现三级以上的肝炎副作用。再次也提醒患者，PD-1联合靶向一定得注意，安全性不可忽视。

5、Keytruda针对头颈癌

招募192名患者，在173名可以评估的患者中，ORR是23.7%，2名患者完全缓解，39名部分缓解；44名患者稳定，25.4%。通过亚组分析，发现：肿瘤越小，之前经历的治疗手段越少的患者越容易从keytruda治疗中获益，HPV阳性或者阴性对结果影响不大，但是2名完全缓解的患者都是HPV阳性。

关于PD-1通路抗体的效果，还有太多太多的期待，我们也会继续报道。