肝胆肿瘤再添新药！二代PD-1免疫药M7824横空出世，蓄力长生存！

目前肝癌一线的治疗新增一大明星组合——阿替利珠单抗（T）联合贝伐单抗（A），疗效优于索拉非尼，在肝癌二线又增加O（纳武单抗）+Y（依匹木单抗）双免疫组合，免疫药物可谓在肝癌领域火力全开。但不得不承认后线治疗的空缺仍是肝癌患者不可言说的痛楚，但M7824及时出现弥补了在此方面的空缺。

NCT02699515研究是一项开放性、剂量递增的I期试验，旨在评估bintrafusp alfa（M7824）的安全性和耐受性，纳入了23名经多线治疗的转移性或局部晚期实体瘤患者，且未选择肿瘤PD-L1表达。包括9名肝癌患者（其中既往接受过一线治疗患者达66.7%，二线治疗患者达11.1%，三线治疗患者11.1%，≥四线治疗的患者为11.1%，丙肝患者达66.7%)和14名实体瘤患者（其中≥四线治疗患者达64.3%）

该试验的主要终点是前3周的不同治疗剂量毒性发生率，以及治疗相关不良事件的数量、严重程度和持续时间。HCC安全性评估队列的其他次要终点是持续时间 反应、疾病控制率(DCR)、无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)。

N=3：每两周静脉注射M7824（3 mg/kg，q2W）

N=6：每两周静脉注射M7824（10 mg/kg，q2W）

1、 主要研究终点：不良反应

23名患者中，34.8%（8例）患者经历了与治疗相关的不良事件（TRAEs）。

其中≥3级TRAEs 发生率为13.0%（3例），包括听力减退、低钠血症、垂体功能减退、血肌酸磷酸激酶增加和颅内肿瘤出血以及1例出现4级低钠血症(4.3%)。 

2、 次要研究终点：

（1）所有患者

ORR（总缓解率）为14.3%， 

DCR (疾病控制率)为35.7%,其中两名患者PR（部分缓解），3例患者SD（病情稳定）

（2）HCC

DCR（疾病控制率）：11.1%。

mPFS（中位无进展生存期）：1.3个月(95% CI，0.9-6.7)

mOS（中位总生存期）：4.4个月(95% CI，2.1-18.6)。

与其他PD-1药物的历史数据相比，M7824同时阻断TGF-β和PD-L1的能力可能有助于增加在多线耐药的患者中更有可能获益。虽然目前在HCC治疗结果DCR为11.1%，但该实验还在I期探索中。而一名达到PR的卵巢癌患者的使用剂量为20 mg/kg，HCC患者最高仅为10 mg/kg，最优剂量尚不可知，有待进一步探索。

对于大部分不可手术切除的晚期胆管癌患者来说，一般只能接受吉西他滨联合铂类的化疗方案进行一线治疗，有效率只有15-26%且常发生耐药。而目前上市的胆管癌的靶向新药pemigatinib只针对FGFR2融合的胆管癌患者，而国内也仅有5%的胆管癌患者发生FGFR2融合，迫切需要一款能惠及大众的新药。

M7824治疗胆管癌的最初数据在去年10月的ESMO大会上进行了汇报。该试验纳入30例接受铂类一线治疗后病情依然进展的亚洲胆管癌患者。

1、全部30名患者的客观缓解率（ORR）为23％，中位PFS为2.6个月，中位OS为12.7个月。

2、10例患者（33.3％）出现3级或更高级治疗相关不良事件（TRAE），最常见的3级TRAEs是皮疹（10％）和脂肪酶增加（10％）。

基于这项试验，美国食品与药物管理局 （FDA）授予M7824治疗胆管癌（biliary tract cancer，BTC）的孤儿药资格认定，这是M7824获得的首个监管资格认定，也是双功能免疫疗法首次被指定用于胆管癌的治疗。

PD-1抑制剂通过发挥阻断肿瘤逃逸，让效应T细胞更好识别肿瘤细胞进而进行杀伤作用，然而大多数患者对PD-1抑制剂治疗没有反应，这可能是因为效应性T细胞的生成或功能不足而导致。而M7824被称为第2代PD-1或者升级版PD-1。由两个部分构成的，同时阻断了PD-L1和TGF-β通路，是一种双功能的融合蛋白。

下图是它的结构示意图：上半部分是PD-L1抗体区，阻断PD-1/PD-L1通路，发挥一般PD-1/PD-L1抗体的功能；下部分是抗TGF-β区，而TGF-β细胞在肿瘤微环境中，可以刺激多种相关的致瘤过程。能够封闭TGF-β通路，就能减轻其对免疫细胞的抑制，同时也降低癌症转移的机会。初步临床数据显示：M7824“优于”PD-1！

由衷期待该药早日上市，为肿瘤治疗添砖加瓦！