那些接受PD-1治疗活得久的患者，都有什么特征？
5年生存期，是衡量一款药物效果的黄金标准。之前都说免疫治疗好，一旦获益便可长期生存，但一直缺乏具体数据。
时间能够检验一切真理，任何虚假都经不起时间的检验。现在是2020年，距离2006年，PD-1首次开展临床试验，已经过去了14年，最早那批用PD-1治疗的患者现在如何，他们的5年生存期如何，都有了答案。
去年，2019年，包括KEYNOTE-001、CHECKMATE-017和CHECKMATE-057在内的多个免疫治疗晚期非小细胞肺癌临床研究的五年随访数据出炉。
无论是K药还是O药，其二线治疗晚期肺癌的五年生存率在15%左右，K药一线治疗的5年总生存率为23.2%，对于PD-L1高表达的患者，生存率更是接近30%。
另外，CA209-003研究中O药治疗恶性黑色素瘤、肾癌与非小细胞肺癌患者的第二次5年随访结果也已公布。5年生存率：黑色素瘤为34.2%，肾细胞癌为27.7%，非小细胞肺癌为15.6%。
对于这些临床数据网上已有太多的报道，咚咚就不做过多的介绍了，此次我们重点说说：那些接受PD-1治疗活得久的患者，都有什么特征？
总结起来有以下5个特征：
【1】没有骨转移、肝转移的患者
【2】肿瘤负荷较小的患者
【3】治疗开始时血液中免疫细胞多的患者
【4】治疗开始时没有任何癌症相关症状的患者
【5】治疗时出现副作用的患者
依据CA209-003研究的随访观察结果，存在肝转移或骨转移会导致5年生存率降低。
以往，大家都会觉得脑转移才是PD-1治疗的中最棘手的，以为有血脑屏障，PD-1这类大分子单抗不能入脑，自然疗效最差。而CA209-003研究随访结果却告诉我们，事情并不如此。
PD-1治疗中，最棘手的转移是肝转移或骨转移，而且会拖生存期的后腿。
美国加利福尼亚大学的AdilDaud教授，从4个著名的接受PD-1抗体K药治疗的前瞻性临床试验（Keynote001、Keynote002、Keynote006、EAP）中收集了数百名资料齐全的恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌患者的相关信息，并进行了严谨的分析，结果发现：
合并肝转移或者合并骨转移的患者，相比于不合并这两个器官转移的病友，PD-1抗体治疗的疗效更差。
另外，意大利的FedericoCappuzzo在《肿瘤免疫治疗》杂志上发表的论文也支持该观点：合并骨转移的患者，接受PD-1抗体治疗，疗效可能也是更差的。
而大家最想当然的脑转移却并不太影响PD-1抗体的治疗疗效，也不太影响生存期。
肿瘤负荷，即为肿瘤的大小。随访数据发现，患者的肿瘤负荷增加与5年生存率降低相关。
从上图可以看出，能过撑到5年的患者，其肿瘤病灶中位直径为88mm，而其他患者的中位直径为109mm。肿瘤越大效果越差。
其实很好理解，治疗前肿瘤的大小决定了需要多强的免疫反应。肿瘤越大，需要PD-1抑制剂去激发更多的免疫细胞去攻击肿瘤病灶。
很多患者经历临床治疗失败，有时并不是因为PD-1抑制剂无法刺激免疫系统，也可能是激活的免疫细胞达不到与之对抗的数量。以少赢多不太现实。
分析发现，治疗前血液中的淋巴细胞数目较多的患者（1546 vs 1290个/μL），更有机会存活5年，而且血液中的调节性T细胞的平均数目也显着更高（49.5 vs 32.6 个/μL）。
免疫细胞与PD-1疗效的关系，与肿瘤太大、免疫细胞不够，属于同一类范畴。
淋巴细胞是人体主要的免疫活性细胞，包括B淋巴细胞和T淋巴细胞，还有自然杀伤细胞等等。而调节性T细胞通常起着维持自身耐受和避免免疫反应过度损伤机体的重要作用。
说白了，免疫胞数量减少了，免疫能力都得不到保障，怎么去杀死肿瘤。
而大部分患者在接受PD-1治疗时，或已接受过诸如放疗、化疗的治疗，血液中免疫细胞数目已经减少，这也暗示免疫治疗要趁身体好，要趁早。
临床上使用ECOG体力状况评分标准评价患者的健康状态（PS：分数越低，身体状态越好）。0分指的是患者活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异，与健康人一样。
研究结果发现，ECOG评分为0的患者5年生存率增加。
这点也好理解，好的免疫系统依赖于好的身体状态，因为免疫治疗药物的平均起效时间在2-3个月左右，身体状态较差的时候，患者可能很难坚持到药物起效，因而很难有机会从免疫治疗中获益，或者因为各种并发症和副作用而不能长期使用免疫治疗。
患者只有身体状态相对较好的情况下，才可以保证免疫系统发挥最大功能，进而更好的利用PD1/PD-L1免疫抑制剂这个免疫“助燃剂”，发挥其最大药效。
虽然，人们希望免疫治疗能够高效又低毒。但是，CA209-003研究的随访观察结果却说明：
发生任何级别不良反应的患者的生存期，明显高于用药期间未发生不良反应的患者，同时也高于整体人群。且发生的副作用越厉害（3级以上），生存时间还会进一步提升。
与没有出现副作用的患者相比，经历了与O药相关副作用的患者总生存时间显著更长。
出现严重不良事件（如肺或肠道炎症反应）的患者（约10%-20%）中位生存期为20.3个月，而无不良事件的患者中位生存期为5.8个月。
不过，当副作用严重到一定程度，反过来还是会影响生存和质量，甚至停药。
CA209-003的随访研究是目前历时最长的研究，并且还提供了多种类型癌症患者接受PD-1抑制剂治疗的随访数据，非常难得。
研究发现的这些增加5年生存潜力的特征，必将将推动医生和患者更早使用PD-1/L1治疗。
[1]. LiverMetastasisand Treatment Outcome with Anti-PD-1 Monoclonal Antibody in PatientswithMelanoma and NSCLC. Cancer Immunol Res. 2017 May;5(5):417-424
[2]. Bonemetastasesand immunotherapy in patients with advanced non-small-cell lungcancer. JImmunother Cancer. 2019 Nov 21;7(1):316
[3]. OutcomeofPatients with Non-Small Cell Lung Cancer and Brain Metastases TreatedwithCheckpoint Inhibitors.J Thorac Oncol. 2019 Jul;14(7):1244-1254
[4]. Five-YearSurvival and Correlates Among Patients With Advanced Melanoma, Renal CellCarcinoma, or Non–Small Cell Lung Cancer Treated With Nivolumab. JAMAOncology(2019).
X