截止目前，已经有8个PD-1抑制剂（6个PD-1抗体和2个PD-L1抗体）在国内上市；此外，已经上市的PD-1抑制剂不断拓展适应症。
总的趋势就是会有越来越多的癌症患者，适合接受PD-1抑制剂治疗，也会有越来越多的肿瘤病人，逐步用上PD-1抑制剂。
在这样的背景下，如何科学合理地使用PD-1抑制剂，成为摆在几乎所有肿瘤患者面前现实的问题。当然，这个问题太过宏大，以后可以讨论。
今天，咚咚重点给大家介绍一些，在使用PD-1抑制剂过程中，要重点回避的一些合并用药问题。
中医讲究相生相克，讲究配伍禁忌；西医同样有类似的原则，有一些药物一不小心放在一起用，容易产生意想不到的副作用，或者会让原来的药物疗效大打折扣，因此要尽量避免同时使用。
那么，有哪些药物要尽量避免同PD-1抑制剂一起使用呢？
早在两三年前，科学家就已经发现大剂量广谱抗生素的使用，会导致菌群失调，进而导致病友机体内的免疫反应紊乱，最终大幅度虚弱PD-1抑制剂的疗效。
事实上，这类研究很多，国外的学者发表过，国内上海市胸科医院的陆舜教授在中国病人里也发现过类似的结论。
近期一项汇总了757名接受PD-L1抗体T药治疗的晚期肺癌病例资料的研究，再一次发现了同样的结论：
757名患者中，有169名患者在接受T药治疗期间曾同时接受过广谱抗生素治疗。接受过广谱抗生素和没有接受过广谱抗生素的患者，病情严重程度类似，接受T药治疗后，疗效却大不相同。
结果显示：没有接受过抗生素治疗的患者，中位总生存时间为14.1个月，接受过抗生素治疗的患者仅为8.5个月——抗生素的使用，让患者死亡风险增大了20%，生存期明显缩短。
第一点，广谱抗生素杀灭了细菌，也会导致肠道菌群失调，最终干扰了PD-1抑制剂的疗效。那么，主动补充益生菌是否可以提高PD-1抑制剂的疗效呢？
第二点，抗生素会干扰PD-1抑制剂疗效，那么是不是一旦用上PD-1抑制剂了，就坚决不能再用抗生素呢？
当然也不是，如果病人在治疗过程中，明确出现了细菌感染，而且症状突出（发热、白细胞高、炎症指标高、浓痰等等），那么抗生素还是必须要用的。我们反对的只是“没有明确的细菌感染，却盲目滥用抗生素”。
越来越多的病人接受的是PD-1抑制剂联合化疗，不少病人在接受化疗或者平时生活中，有反酸烧心、胃部不适等症状，这个时候，不少病人会尝试使用所谓的“护胃药“。
在众多的”护胃药“里，有一大类是通过抑制胃酸分泌，从而缓解胃部不适的，这类药物叫做质子泵抑制剂，常用的奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑等都属于这类药物。
目前，有研究显示这类质子泵抑制剂，也可能导致免疫治疗疗效大打折扣。
上面提到的757例接受T药治疗的晚期肺癌患者中，有234名患者在接受T药的同时还接受过质子泵抑制剂的治疗。
结果显示：相比于其他没有接受过质子泵抑制剂治疗的患者，这234名患者的中位总生存期大幅缩短，从14.5个月缩短到了9.6个月，缩短了近5个月！
在此，咚咚提醒各位病友，如果没有明确的胃酸分泌明显增多，不要轻易使用质子泵抑制剂。哪怕真要用，尽量短期使用，不要每天都用。
说起可能干扰PD-1抑制剂疗效的药物，很多专家和病友一开始重点怀疑的对象是糖皮质激素。因为激素会抑制免疫系统的功能，这个药天然就有干扰PD-1疗效的最大嫌疑。
最近几年来，众多研究提示：大剂量长期使用糖皮质激素的确会影响PD-1抑制剂疗效。但是，为了处理PD-1抑制剂或者其他药物导致的不良反应，短时期使用小剂量的激素，似乎并不会影响PD-1的疗效。
不过，少数倒霉的病友，接受PD-1抑制剂治疗后出现严重的不良反应，单独用激素一时半会都控制不住。这个时候就需要再加一些更猛烈的免疫抑制剂，比如TNF-α抑制剂英夫利昔等。
有研究显示，这类猛烈的免疫抑制剂，的确会干扰PD-1抑制剂的疗效。
一项分析了2012年-2017年间1250名接受了免疫治疗的恶性黑色瘤患者的研究，包括589名接受PD-1的患者、576名接受伊匹木单抗的患者、85名接受双免疫治疗的患者，一共有312名患者出现过3-4级不良反应（由于一半多患者用过伊匹木单抗，因此25%这个不良反应发生率在正常范围内；单独用PD-1抑制剂的患者，3-4级不良反应发生率一般在10%-15%）。
结果发现：相比于没有严重不良反应的患者，出现不良反应的患者总生存期反而更长，从15个月延长到了23个月（有副作用的患者，从概率上讲更容易起效，这一点已经多次证实）。
在发生了3-4级不良反应的312名患者中，那些接受过TNF-α抑制剂来处理副作用的病友，相比于没有接受过这么厉害的免疫抑制剂的病友，生存期明显缩短，从27个月缩短到了17个月，足足缩短了10个月。
[1]. DerosaL, Hellmann MD, Spaziano M, et al. Negative association of antibiotics onclinical activity of immune checkpoint inhibitors in patients with advancedrenal cell and non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2018;29:1437e1444
[2]. Associationof Anti-TNF with Decreased Survival in Steroid Refractory Ipilimumab andAnti-PD1-Treated Patients in the Dutch Melanoma Treatment Registry. Clin CancerRes. 2020 Jan 27. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3322.
[3]. Efficacyof chemotherapy and atezolizumab in patients with non-small-cell lung cancerreceiving antibiotics and proton pump inhibitors: pooled post hoc analyses ofthe OAK and POPLAR trials. Ann Oncol. 2020 Apr;31(4):525-531. doi:10.1016/j.annonc.2020.01.006. Epub 2020 Jan 16.
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