今天要讨论的话题，是PD-1抑制剂的再挑战（re-challenge）：
也就是说原来用过PD-1抑制剂，用了以后无效（可以是一上来就无效，也可以是曾经起效过、后来耐药了），过一段时间（这段时间可以是在家休息，也可以是换了其他治疗），再一次启用PD-1抑制剂（可以是就用原来的那种PD-1，也可以是换一个牌子的PD-1），结果一部分病人竟然神奇地起效了。
这种现象，在化疗药和靶向药时代也曾经出现过。不过，在免疫治疗时代，这种现象出现的概率，似乎更高。
先看一个最近的成功案例，2020年1月由日本的SatoshiHirano教授发表在JTO杂志上。
2013年1月，一名75岁的老爷子确诊为中期肺癌，接受了手术治疗。术后1年，老爷子就不幸地复发了，出现了双肺和脑转移，病情严重。
此后，老爷子接受了多种方案的化疗，以及针对脑转移的放疗。病情好好坏坏，化疗药换来换去。
一直到2016年6月，病人当时已经全身多个器官（肺、肝脏、骨、脑）转移，经过PD-L1染色发现老爷子PD-L1表达是5%，是弱阳性，因此开始接受PD-1抗体治疗。用了O药以后，肿瘤一开始还是有所缩小的，但是打到第9针（也就是刚过了4个多月），肿瘤就开始反弹了，新增了很多淋巴结转移（PD-1抗体耐药的肺癌患者，最喜欢的方式就是新增淋巴结转移，这个规律两三年前就被发现了）。
没办法，老爷子只能放弃了PD-1治疗，转而接受传统治疗（多西他赛+雷莫卢单抗），结果老爷子悲催地出现了间质性肺炎（和雷莫卢单抗、多西他赛甚至之前用的O药都有可能有关系），赶紧用激素处理间质性肺炎。
好不容易处理好了间质性肺炎，多西他赛和雷莫卢单抗是不敢再用了，于是换成了替吉奥化疗，疾病稳定了一段时间。
就这样，从2016年9月底停用PD-1后，过了1年零9个月，老爷子的肿瘤再次进展（腹腔淋巴结转移，不断增大，压迫了胆总管，浑身黄疸了，赶紧做了胆汁引流），而且几乎已经把能用的药都穷尽了，没辙了。
这个时候，主管医生和老爷子一家商量：要不再把PD-1捡起来用一用？
按理说，这个病人是不应该再用PD-1的：首先PD-1用过了失败了，二来这个病人发生过间质性肺炎、使用PD-1可能导致免疫性肺炎爆发，三来这个病人黄疸还没好透、做着胆汁引流、用PD-1万一发生肝炎几乎是必死无疑。
但是，这个老爷子实在没有其他方案了，因此一家人决定再赌一把。
2019年4月，老爷子再一次用上了O药，打了4针以后，肿瘤明显缩小、症状明显改善。
下图显示用药后，病人肝转移基本消失，腹腔淋巴结大面积缩小。一直到作者发表论文（2019年底），老爷子确诊肺癌以后，已经生存了近7年。
2020年1月，日本东京的KoichiTakayama教授汇总了35例晚期非小细胞肺癌接受PD-1抗体“再挑战”的病例。
结果显示：PD-1抗体再一次治疗后，疾病控制率为43%，中位总生存时间为225天。那些体力体能评分较好、营养状况较好的患者，接受PD-1抗体再挑战后，疗效更好。
不单纯是日本有这样的研究，上周发表的一项法国全国数据库的数据，也支持了这样的结论。
2015-2016年这1年里，全法国有10452名晚期非小细胞肺癌患者接受了PD-1治疗，71%的患者是男性，平均年龄是63.8岁，44%的患者是肺鳞癌（其他是肺腺癌为主）。
第一次O药治疗的平均时长是2.8个月，中位总生存时间为11.5个月。治疗失败后，5118名患者换用其他药物治疗，其他药物治疗失败或者休息一段时间后有1517名患者再次尝试PD-1抗体。
也就是说有近30%的法国晚期非小细胞肺癌患者，在第一次PD-1抗体治疗失败后，经过一段时间再一次使用PD-1抑制剂。
○ 有390名患者是中途换用其他药物治疗，再次失败后，无奈重新尝试PD-1抑制剂；
○ 也有1127名患者是第一次使用PD-1抗体后由于各种各样的原因，停药一段时间、休息了6周以上，然后再次使用PD-1抑制剂。
● 中间没有换药，休息一段时间在用药的患者，再次使用PD-1抑制剂后，中位总生存时间达到了15.0个月；
● 而中间换用其他药物治疗，可惜又失败了，然后才启用第二次PD-1抑制剂治疗的病人，中位总生存时间达到了18.4个月。
不管是15.0个月还是18.4个月，这个总生存期数据，都是换用其他二线、三线传统化疗的病友的2倍左右（传统二三线化疗的病友，中位总生存时间不足9个月）。
不少病友好奇了为何PD-1抑制剂治疗失败后，再一次使用仍然会有一部分患者起效呢？
这主要的原因就是免疫治疗是一个动态的过程，当第一次PD-1抗体治疗失败后，患者休息一段时间或者换用了其他治疗，肿瘤微环境发生在这段时间里发生了显著的改变。
比如，经过化疗和放疗等传统治疗刺激以后，肿瘤抗原得到了释放，原来的“冷肿瘤”可能变成“热肿瘤”，原来PD-L1表达较低的可能表达会升高……
因此，再次使用PD-1抑制剂后，一部分患者可能起效。
不过，这是实在没办法的办法，如果患者身体条件耐受，我们还是建议第一次PD-1抑制剂耐药后，后续如果想要再次启用PD-1治疗，应该考虑联合治疗：比如PD-1联合化疗、联合放疗、联合抗血管生成药物、联合CTLA-4抗体等。
[1]. DrasticResponse of Rechallenge of Nivolumab in a Patient with NSCLC Who Progressed onthe First Nivolumab Treatment.https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.10.012
[2]. RetrospectiveEfficacy Analysis of Immune Checkpoint Inhibitor Rechallenge in Patients with Non-SmallCell Lung Cancer.J.Clin. Med. 2020, 9, 102; doi:10.3390/jcm9010102
[3]. Immunotherapyrechallenge after nivolumab treatment in advanced non-small cell lung cancer inthe real-world setting: A national data base analysis.LungCancer. 2020 Feb;140:99-106
X