中国患者使用PD-1引起超进展研究
这项研究回顾性地分析了吉林省肿瘤医院2016年3月1日至2019年3月30日住院的所有病人。纳入标准是：非小细胞肺癌的组织学诊断；IIIB或IV期疾病；携带EGFR突变或ALK重排的患者需要提前接受TKI靶向治疗并体验疾病进展；二线或后期ICI单药治疗；对ICI反应的信任；适当的器官功能；以及充足的临床资料。关键的排除标准是：不信任免疫治疗的病人。
研究设计
这项研究回顾性地分析了吉林省肿瘤医院2016年3月1日至2019年3月30日住院的所有病人。纳入标准是：非小细胞肺癌的组织学诊断；IIIB或IV期疾病；携带EGFR突变或ALK重排的患者需要提前接受TKI靶向治疗并体验疾病进展；二线或后期ICI单药治疗；对ICI反应的信任；适当的器官功能；以及充足的临床资料。关键的排除标准是：不信任免疫治疗的病人。
病人特点
我们确定了74名接受了单独ICI治疗，为局部晚期或转移性非小细胞癌患者作为二线或者之后的治疗。其中ICI治疗涉及纳武利尤单抗（50例，67.6%）、帕博利珠单抗（12例，16.2%）和阿特珠单抗（12例，16.2%）。 对39例患者进行了基于免疫组化的PD-L1表达检测，23例患者显示阳性结果（≥肿瘤细胞中1%的染色）。所有的腺癌病人接受EGFR/ALK异常的基因检测。根据我们的RP（rapid progression，快速进展）诊断，我们将25例患者分配给RP组（33.8%），49例患者分配给非RP组（66.2%）。患者基线特征如下表所示。
临床结果
开始ICI治疗后的中位随访时间为14.1个月(95%CI：1.7-39.3个月)。分析的时候，64例患者（86.5%）有影像学对照PD，44名患者死亡（59.5%）。总体中位PFS(无进展生存期)为4.2个月(95%CI：2.6-5.8个月)，总体中位OS(总生存)为总OS的中位数为16.8个月(95%CI：12.5~21.0个月)。ORR（客观缓解率）为28.4%，中位的DOR（反应持续时间）为18.6个月(95%CI：16.4-20.8个月)。我们鉴定了来自RP组的25例病人和来自非RP组的39例病人的疾病进展（PD）情况。所有合格的病人均可评价OS，观察到RP组22例（88.0%）病人死亡，非RP组22例病人（44.9%）死亡。在RP组，中位PFS是1.7个月(95%CI：1.4-2.0个月)，在非RP组的中位PFS是6.3个月(95% CI: 5.2– 7.3 个月）。非RP组在PFS方面明显更好(HR: 0.14, 95% CI 0.08–0.25) (图 1a)。RP组的中位OS是8.2个月(95%CI：3.0-13.4个月)，非RP组的中位OS是22.6个月(95%CI：17.0-28.1个月，P<0.001)。非RP组在OS方面明显更好。(图1B)。因此，从PFS和OS方面来看，RP组在单独免疫治疗方面反映明显较差。快速进展是中国患者使用PD-1的不良预测因素。
图1a
图1b
为确定与RP和生存相关的临床病理和实验室因素，进行了单因素和多因素Cox回归分析（表2）。单变量分析提示RP与年龄、性别、吸烟史、疾病分期、组织学类型、转移部位、肿瘤负担、PD-L1表达状况 、以前的胸部放疗，以前的治疗线，上次治疗以来的时间，在开始ICI治疗之前使用抗生素或皮质类固醇，或血清LDH水平都无明显相关性。然而， 我们发现RP与ECOG PS=2、基因EGFR/ALK突变、≥3个转移位点和≥3的NLR显著相关，这些可能是超进展的影响因素。
表2
变量分析表明，RP是由≥3个转移部位(P=0.039)和≥3(P=0.044)的NLR独立预测的，尽管观察到与2个ECOG PS或基因EGFR/ALK突变没有独立关系。我们观察到<3个转移部位(19.8个月，95%CI：14.1-25.5个月)，≥3个转移部位(11.0个月，95%CI：5.9-16.1个月，P=0.02)患者间的OS有显著差异。较少转移部位与明显较好的OS有关(HR：0.50，95%CI：0.27-0.90)(图2A)。我们还观察到在<3个NLR和≥3个NLR的患者之间OS存在显著差异。较低的NLR与明显更好的OS有关(HR：0.37，95%CI：0.20-0.70)( 图2b)。
图2a
图2b
因此，对于中国肺癌患者，EGFR/ALK阳性、转移灶≥3、NLR≥3及体能较差（ECOG PS=2）的人群，接受免疫治疗时应特别注意超进展的发生，避免出现较差的预后。以下分享一例中国超进展患者的真实案例。
▍免疫超进展个案：案例一K药治疗晚期肺腺癌
51岁女性，确诊晚期肺腺癌， EGFR 19del,先后接受了紫杉醇/顺铂 *4 + 后续吉非替尼治疗、培美曲塞/顺铂/贝伐单抗*3、吉非替尼+阿法替尼、奥希替尼治疗后疾病进展，2017年7月组织NGS测序显示有EGFR 19 DEL/T790M+/MDM2扩增。根据相关研究显示，MDM2对超进展有影响、而EGFR突变NSCLC患者使用PD-1有效率低，综合评估认为患者不适合进行PD-1/PDL1抑制剂治疗，具有超进展风险。但患者未听取医生建议，自行前往香港使用K药（帕博丽珠单抗）治疗，期间病灶持续增大：2017年9月复查CT发现右肺病灶增大，左肺多发小结节影、2017年11月CT提示双肺病灶增大、纵膈及双侧腋窝淋巴结多发、2018年2月CT提示所有病灶增大并发骨转移，随后换回化疗，于2018年6月死亡。
左图为K药治疗前，病灶1.9 x 1.4 cm ；右图为K药治疗结束后右肺多见不规则实变影、结节影、模糊影，边界不清，右肺最大结节2.5 x 2.1 cm，左肺多发结节影，左肺最大结节0.8 cm，纵膈及双侧腋窝多发淋巴结。
▍案例二K药+仑伐替尼+伊匹单抗治疗肝细胞癌患者
案例：一 名37岁的转移性肝细胞癌患者接受了免疫检查点抑制联合治疗。显像:(A) .先行经动脉化疗栓塞术和放疗，后给予标准剂量的K药联合仑伐替尼治疗。在最初的PET/CT后3个月和开始免疫治疗后3周，患者进行了第二个PET来监测治疗。结果显示（图B），这一发现暗示了疾病的进展。免疫治疗继续使用标准剂量的CTLA4抑制剂伊匹单抗作为额外的辅助用药。在帕博利珠单抗-伊匹单抗-乐伐替尼联合治疗5周后，患者感到疾病恶化和牙龈疼痛，并出现发热。为此，又进行了一次PET。图像(C)显示.进一步的肝MRI（未显示）如图C证实肝脏病变的显著进展。基于这些影像学发现和临床表现，诊断出来过度疾病进展。立即停止联合免疫治疗。一个月后病人死亡。
(A) .显示肝脏（大箭头）多个异常活动的病灶，并伴有邻近淋巴结转移。（B）.肝脏里大多数先前显示异常的活动要么消失，要么强度降低 。然而，检查里发现了肝脏里异常活动的新病灶（箭头） 。此外，左胸进口出现新的异常活动的病灶（弯曲箭头）。此外，也注意到了骶骨右侧的异常活动（尾箭头）。(C)先前在肝脏（大箭头)、胸腔入口(弯曲箭头)和骶骨(双尾箭头）观察到的异常活动在这次肝脏检查中都变得更加突出，还出现了更多的肝脏病变（小箭头） 。此外，在双侧肺门和纵隔（虚线箭头)、脾脏(大箭头)和多个骨头(小箭头），包括左上颌，都发现了新的活动强烈的病灶。
说了这么多，究竟什么是免疫超进展，以及免疫超进展该如何预防呢。下面来一个有关免疫超进展的详解。
详谈免疫超进展的好发人群及应对方案
目前认为，接受免疫治疗2-3个月内肿瘤的TGR（肿瘤生长速率）或TGK（肿瘤最大直径变化）≥2倍就是出现超进展，发生率在0%-29%左右。
免疫药物引起超进展的原因
纵览文献，目前对于免疫药物为什么会引发肿瘤超进展的原因尚未完全清晰。有几种猜测性解释：
（1）我们识别的PD-1/PD-L1很可能只是我们肿瘤免疫过程中的一种主要分子机制，但是编码免疫修饰因子的基因的突变或多态性可能造就机体复杂的多样化免疫通路，促使超进展的发生；
（2）PD-1/PD-L1抑制剂在某些情况下可能促进肿瘤的增殖。事实上,免疫系统在机体中扮演着双重角色，可能会通过直接(诱导的DNA损伤,自由基的生成)和间接机制(即血管生成和组织重构促进生产的生长因子和炎症引起的基质金属蛋白酶)而导致癌症的发展。
如何准确识别可能发生超进展的人群？
在超进展原因尚不明确的情况下，我们只能从临床结局反向总结发生超进展人群的特征，寻找到指向性有害患者特征，从而减少超进展带来的更多的“人为误杀”。归总一下目前总结得出的发生超进展的患者临床特征及基因特征。
①超进展（HPD）人群的临床特征分析：转移病灶数与年龄可能是关键
在NSCLC患者中，肿瘤扩散到2个以上的转移部位认为是HPD的独立预测因子，≥2个转移灶与＜2个转移灶相比，HPD的预测值分别为60% vs 42%（P=0.03）。有趣的是，HPD患者在开始免疫治疗前，新病变的发生率较低，且进展较慢。部分研究发现，HPD患者似乎比无HPD的患者年龄大，Champiat等人表明，65岁以上人群明显发现了HPD趋势，并且预后更差这些患者的PFS都比较短。
②超进展（HPD）人群的基因层面分析：MDM2/MDM4、EGFR、CDKN2A/B等是高危因素。
A.K.Singavi等人发表了关于（MDM 2/MDM 4)扩增作为HPD人群预测分子标志物的研究。
该研究选定了机构内的HPD人群，并对其进行NGS测序分析。HPD按以下界定：首次接受免疫治疗后发生进展；肿瘤体积增加>50%；TGR≥2倍。结果发现常见的变异类型为MDM 2/MDM 4（amp-50%），EGFR amp(25%)，染色体11q13上的CCND 1，FGF3，FGF4，FGF19变异（75%），所有HPD患者的肿瘤突变负荷为4~13/Mb。对机构的696例患者进行回顾性分析发现，MDM 2/MDM 4、EGFR和11q13 Amp发生率分别为4%（26例）、4%（26例）和4%（25例）。在发生上述基因变异的70例患者中，10例接受了免疫治疗，MDM 2/MDM 4、EGFR和11q13AMP组中HPD发生率分别为66%（2例）、50%（1例）和43%（3例）。
该研究表明MDM2/MDM4、EGFR和11q13染色体上的基因变异与HPD相关，但作为HPD的预期生物标志物的作用需要在更大的队列中进一步验证。
2019ASCO摘要中一项研究显示，CDKN2A/B基因缺失及MDM2改变提示与肿瘤使用免疫治疗后超进展高度相关（摘要号e20628）。
另外，Shumei Kato等人综合六个案例分析发现EGFR、MDM2、MDM4患者容易发生HPD。
共分析了155名肿瘤患者，主要是恶黑（51名）和非小细胞肺癌（38名），患者使用的免疫治疗药物包括PD-1/PD-L1/CTLA-4和其它抗体。经过分析发现，在这155名患者中，有5位患者具有MDM2扩增，4位患者爆发进展；10位患者具有EGFR基因异常，其中2位患者肿瘤爆发进展，分别增大53.6%和125%。
免疫超进展的临床警示及意义
1）. 超进展可明显缩短生存期，加速死亡，必须引起重视。初步探索的临床好发人群包括有特定基因异常如EGFR/ALK、MDM2/MDM4、CKNK2A/2B、染色体11q13异常的患者，以及高风险的高龄、有多发转移灶、体能较差、NLR≥3人群。这些患者首先推荐接受相应化疗或靶向治疗，若使用免疫治疗，应紧密复查及随访。对于快速进展的多发病灶患者，可通过局部治疗或化疗控制后再应用免疫，降低超进展风险。
2）.在使用免疫治疗时出现影像学下病灶为增大，也要排除假性进展（可以继续从免疫治疗获益）的可能，应该结合患者的体感、症状是否加重，或在有必要时进行穿刺，查明肿瘤组织中浸润的是免疫细胞还是真实性进展，从而判断下一步用药。也可及时采用联合其他治疗的方法来减少误判带来的无法挽回的病情恶化程度。
3）.一旦确认超进展，首先必须停止免疫治疗，用糖皮质激素积极处理，同时给予其他对症辅助治疗，维持患者基本生命体征，重者可用免疫抑制剂。情况稳定时，可考虑其他抗肿瘤方案治疗。
最后，期待免疫超进展方面出现更多研究。
参考文献：
1. Jingnan Wang, et al.FDG PET Findings of Hyperprogression During Immunotherapyin a Patient With Hepatocellular Carcinoma.2020
2. Liang Zhang, et al. Factors related to rapid progression of non-small cell lungcancer in Chinese patients treated using single-agentimmune checkpoint inhibitor treatment.2020
本文仅供医学药学专业人士阅读
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