PD-1耐药不怕！继续用或能有效，配合上局部放疗更好，ORR竟可到60%！

免疫治疗是新型抗癌手段，近期风靡全球。然而，PD-1/PD-L1单抗治疗同样无法避免复发/进展，最终难逃耐药魔爪。免疫耐药后该怎么治？目前方法有限，药物更少，一般只能采用传统化疗。不过，近日在外文公布了一项不错的应对方案，在PD-1耐药后配合上局部治疗，疗效居然不错，一起来看看。

这项回顾性研究通过药房记录，鉴定了2015年2月至2017年6月期间所有在Davidoff癌症中心连续接受O药纳武单抗OPDIVO或K药帕博利珠单抗治疗的晚期非小细胞肺癌患者。接受化疗+ICI或CTLA4-PD-1抑制组合治疗的患者被排除在外。共纳入了207例患者。

其中有151例患者接受了O药治疗，56例患者接受K药治疗。整个队列的基本特征如表1所示。研究评估了TBP（treatment beyond progression，免疫治疗进展后继续使用）的疗效。共有31例患者接受了ICI作为一线治疗，121例接受ICI作为二线治疗，49例接受ICI作为三线或四线治疗。共有45名患者被确认为接受TBP治疗的患者。患者被分为两组：接受“经典”TBP治疗的患者，在进展过程中继续使用PD-1单抗治疗，而不添加其他治疗；以及在进展中继续进行PD-1单抗治疗，同时在活动部位增加放疗或手术。所有患者在治疗开始前至少1个月进行了基本的影像学评估。TBP组患者在第一个进展后的8-12周接受了影像学评估。由于临床进展迅速，6名患者在4周后接受了影像学评估。

接受免疫治疗的总人群中位PFS（无进展生存期）为4.5个月，中位OS（总生存期）为22.6个月，ORR（客观缓解率）为26%，中位DOR（缓解持续时间）为22个月。接受TBP未联合其他方案的患者，最佳疾病控制率（31%）低于总人群（58%，P=0.008）。PD1进展后接受局部治疗+继续用免疫药物的患者，最佳临床获益率更高（92%，无显著差异，P=0.17）。

免疫进展后继续用，未联合其他治疗方案，临床也能有获益率35%！

共有35例患者（17%）在免疫治疗进展后继续使用原药物治疗，未加入其他新的治疗方式。其中，28例接受O药及7例接受K药。这些患者的临床获益率达到35%（12/35），包括6例PR（部分缓解）和6例SD（疾病稳定）。这35例患者PD-1治疗后首次进展到二次进展的中位无进展时间为2.7个月，其中8例在继续用免疫治疗后超过6个月未出现进展。首次进展后的中位DOR（缓解持续时间）为4.5个月。TBP后的中位OS为7个月，46%患者活过了8个月。

其中一例缓慢进展的患者在使用了PD-1超过1年都未出现临床恶化，尽管影像学显示疾病进展。

PD-1进展后，先配合局部治疗（如放疗），再继续用免疫，效果佳！

有9例患者在免疫治疗首次进展后，针对局部寡转移病灶进行了放疗，并在放疗后继续使用免疫药物。放疗的时间为进展后的1至2个月。其中有4例患者在放疗后展现了持久的疗效（8至21个月内都未出现进展），随后继续了PD-1单抗：

第1例患者在接受了20gray/5fractions的肺门病灶放疗后达到了21个月以上的CR（完全缓解）；另一例患者针对胰腺转移灶进行了立体定向放疗后达到了15个月以上的CR；第3例也是进行了肺部立体定向放疗，并达到12个月以上的PR；最后一例患者对脑转移灶进行立体定向放疗手术后达到8个月以上的PR。

此外，1例患者针对肾上腺转移灶进行手术后继续使用免疫治疗，达到了11个月的术后缓解。

TBP的原因分析：局部治疗及既往PD-1治疗有效者，可尝试继续用PD-1

研究者分析了病历记录中医生使用TBP的原因，发现接受TBP治疗的原因很多，包括25例患者既往对PD-1治疗有效，10例有混合性的方疗疗效，11例接受联合治疗（9例联合放疗，1例手术，1例动脉栓塞），1例拒绝化疗，最后1例因无其他治疗选择而倾向支持治疗。

1. 从以上研究看到，PD-1耐药后，可以先不立刻更换治疗方案，要先判断肿瘤进展模式是哪种，对于无症状进展、缓慢进展或寡转移（转移灶≤3-5个）的患者，可以在这时加上局部治疗，同时继续用免疫药物。

2. 其中，放疗就是不错的局部治疗选择，因为放疗与免疫同用还有增效的作用，称为“远隔效应”。放疗除了可局部直接杀死癌细胞，还可促进体内免疫细胞释放促炎因子，作用到全身各处，诱导非照射区肿瘤细胞染色体断裂或畸变，间接杀死远处肿瘤。

3.当然，是否继续用免疫治疗还得医生判断，如果是快速进展，建议还是更换一种治疗方案。

参考文献：

Daniel Reinhorn  et al. Treatment beyond progression with immune checkpoint inhibitors in non-small-cell lung cancer.2020