疫情事大, 抗癌同样不可忘: 疫情期间, PD-1抗体五大进展

21世纪第三个十年，以一场突如其来的疫情开场。由于疫情的影响，不少肿瘤病友的诊治也遇到了不少的麻烦——城市交通停摆造成的出行不便、防疫需要导致就诊流程的繁复、感染人数不断增加造成的心理压力等。

不过，在过去的2020年的1月份，国内外抗癌治疗领域也有不少重大进展，尤其是在肿瘤免疫治疗方面。

本文将汇总过去一个月内，PD-1抗体、PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂取得的五大进展。

1

BRAF、HER2、MET或RET突变

似乎不影响PD-1疗效

EGFR突变、ALK突变的晚期非小细胞肺癌，接受靶向治疗后疗效很好，生存期较长；不过这类突变，会明显降低PD-1抗体的疗效，甚至有回顾性研究提示EGFR突变可能导致PD-1抗体爆发进展。

除了EGFR和ALK突变，晚期非小细胞肺癌患者中，还有一小部分患者携带BRAF突变（对应的靶向药是达拉非尼+曲美替尼）、HER2突变（对应的可能的靶向药是T-DM1）、MET突变（对应的可能的靶向药是克唑替尼、INC280、沃利替尼等）和RET突变（对应的靶向药是LOXO-292、BLU-667等），这些患者如果靶向药买不到/买不起或者耐药后，是否可以考虑免疫治疗呢？这些少见突变，是否会影响PD-1的疗效呢？

上个月，JTO杂志发表了一项回顾性研究，初步回答了上述问题。

法国的21家医院一共汇总了107名携带BRAF、MET、RET或HER2突变的接受PD-1抑制剂治疗的晚期肺癌患者，其中包括44名BRAF突变的病友、23名HER2突变的病友、30名MET突变的病友、9名RET融合突变的病友，其中45名病友做了PD-L1染色，34名患者PD-L1表达超过1%。

接受PD-1抑制剂之前，大多数患者已经接受过其他方案治疗。接受PD-1抑制剂治疗后，疗效维持的中位时间为15.4个月，无疾病进展中位时间为4.7个月，中位总生存期为16.2个月。

有效率方面：

○  BRAF V600突变病友，有效率26%；BRAF 非V600突变病友，有效率33%。

○  HER2突变病友，有效率27%。

○  MET突变病友，有效率38%。

○  RET突变病友，有效率38%

这一串数字，和未经选择的基因突变野生型的患者，基本相当，甚至还略好一点。而PD-L1的表达依然有预判疗效的功能：PD-L1阴性的病人，中位无疾病进展生存时间为3.0个月，中位总生存时间为13.3个月；PD-L1阳性的病人，中位无疾病进展生存时间为4.3个月，中位总生存时间为35.2个月。下图有更详细的数据：

综上所述，对于BRAF、MET、HER2、RET突变的晚期非小细胞肺癌患者，在靶向治疗不可及或者失败的条件下，可以考虑PD-1抗体治疗，尤其是联合治疗（联合化疗，或者联合抗血管生成药）。

2

K药联合溶瘤病毒用于肉瘤

初战告捷

溶瘤病毒T-VEC自从三年前在欧美国家上市用于恶性黑色素瘤以后，最近好久都没有新的消息。经常有病友咨询这个药，上个月终于迎来的新的数据：PD-1抗体K药联合T-VEC用于晚期肉瘤，2期临床试验结果不俗。

晚期软组织肉瘤，只有少数几种亚型（腺泡软组织肉瘤、多形性未分化肉瘤、去分化脂肪肉瘤等）可能对PD-1抗体单药有效。20名晚期软组织肉瘤患者，包括5名平滑肌肉瘤患者、3名血管肉瘤患者、2名多形性未分化肉瘤患者、3名未分化肉瘤患者以及7名其他亚型的肉瘤患者，标准治疗失败后，接受K药联合T-VEC治疗。

结果显示：有30%的患者在治疗6个月后达到了客观有效（指的是肿瘤缩小超过30%），延长观察随访时间后有35%的患者达到了客观有效，疾病控制率为70%，疗效维持的中位时间是56.1周。

这样的数据，比单药治疗的历史数据（未经选择的晚期肉瘤接受PD-1抗体单药治疗，有效率大约在10%左右）要好，支持进一步研究该组合疗法用于晚期肉瘤的潜力。

更多肉瘤接受PD-1抗体治疗的数据，欢迎复习咚咚肿瘤科的旧文章：PD-1用于肉瘤：史上最全数据汇总

3

双免疫治疗用于神经内分泌肿瘤

高级别患者更有效

神经内分泌肿瘤，是一类特殊的恶性肿瘤，主要分布于胰腺、肠道、肺部等身体各处，根据癌细胞的分裂指数可以分成3个等级：低级别、中级别和高级别，前两者一般分化较好的、恶性程度较低，后者分化较差、癌细胞增殖速度较快、恶性程度较高。

目前，治疗晚期神经内分泌肿瘤，主要靠索坦、依维莫司、长效奥曲肽以及放射性核素等治疗；针对高级别的神经内分泌肿瘤（也称为：神经内分泌癌），化疗也是一种选项。

一直以来，免疫治疗在神经内分泌肿瘤中的数据都不多。

近期，一项小规模的II期临床试验数据揭晓，32原发灶不位于胰腺癌的晚期神经内分泌肿瘤患者接受了双免疫治疗（PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体Y药），其中包括18名高级别神经内分泌肿瘤病友。

总的有效率为25%，其中包括1名患者肿瘤完全消失——拆开来看，高级别神经内分泌肿瘤患者有效率为44%；而低中级别神经内分泌肿瘤生长缓慢，不太容易引起免疫系统识别，有效率较差，14名患者无1例客观有效（不过有2例患者疾病稳定超过半年）。

4

PD-1用于肺肉瘤样癌

控制率65%

肺肉瘤样癌，是非小细胞肺癌中一种特殊的类型。这类病人，有两个鲜明的特点；一个是有较高的比例（20%-30%）的MET突变；第二个是有较高比例的PD-L1阳性率。因此，这类患者，业内普遍估计对免疫治疗或许是有效的。

近期JTO发布了一项临床试验数据，37名肺肉瘤样癌患者，绝大多数都是其他治疗失败的患者，接受PD-1抗体治疗，有效率为40.5%，控制率为64.8%。的确比其他未尽选择的非小细胞肺癌患者的有效率高1倍左右。

该研究团队检测了入组患者的PD-L1表达，发现其中70%的患者都是阳性的，的确符合业内普遍的估计。PD-L1阳性的患者，有效率为59%；PD-L1阴性的患者，有效率为0%。

5

K药联合仑伐替尼治疗六大实体瘤

颇具前景

PD-1抑制剂联合抗血管生成药物（贝伐单抗、各种替尼等）在晚期肾癌、肝癌等众多实体瘤中已经做出了成功的三期临床试验，在其他实体瘤中也有不俗的表现。

这样一种组合疗法，近期不断爆出好消息；比如，JCO杂志上周就发布了一个137名患者参加的II期临床试验结果。晚期肾癌、子宫内膜癌、肺癌、头颈部鳞癌、尿路上皮癌、恶性黑色素瘤患者接受K药联合仑伐替尼（20mg每天一次）治疗。

结果显示：30例肾癌的有效率是63%，23例子宫内膜癌的有效率是52%；21例恶性黑色瘤的有效率为48%；22例头颈部鳞癌的有效率为36%；21例非小细胞肺癌的有效率为33%；20例尿路上皮癌的有效率为25%。疗效维持的中位时间从8.2个月到20多个月不等；中位无疾病进展生存时间从4.7个月到19.8个月不等。最常见的不良反应是乏力、腹泻、高血压和甲状腺功能减退。

在这场疫情风暴中，这些抗癌治疗领域中的进展正如一股清流，让广大患友看到了新的曙光。希望咚友们多多保重身体，同时我们也期待这场疫情赶快过去，天佑中华！

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参考文献：

[1] Efficacy and safety of anti-PD-1 immunotherapy in patients with advanced Non Small Cell Lung Cancer with BRAF, HER2 or MET mutation or RET-translocation. GFPC 01-2018.,Journal of Thoracic Oncology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.12.129.

[2] Objective Response Rate Among Patients With Locally Advanced or Metastatic Sarcoma Treated With Talimogene Laherparepvec in Combination With Pembrolizumab: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2019.6152

[3] A Phase II Basket Trial of Dual Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Blockade in Rare Tumors

(DART SWOG 1609) in Patients with Non-Pancreatic Neuroendocrine Tumors. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3356

[4] Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Lung Sarcomatoid Carcinoma. J Thorac Oncol. 2020 Jan 25. pii: S1556-0864(20)30054-X

[5] Phase IB/II Trial of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma, Endometrial Cancer, and Other Selected Advanced Solid Tumors. https://doi. org/10.1200/JCO.19.01598