2017年5月，美国FDA基于两份小规模临床试验数据，史无前例地批准了PD-1抗体K药用于所有晚期微卫星高度不稳定（MSI-H）或DNA碱基错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤，不区分实体瘤的具体的癌种，成人和儿童均可使用。
对于这项破天荒、划时代的批文，咚咚曾经第一时间做出过报道，详见：史无前例，一网打尽：PD1批准用于所有dMMR实体瘤
此外，对于一部分新加入咚咚，对MSI或dMMR还不熟悉的病友，建议复习如下的科普文章：菠菜科普 | 大肠癌患者都在说的dMMR到底是什么鬼？
不过，两年多前的那项批文，主要是基于两项小规模的临床试验数据。
一份是仅有41例患者参加的、跨癌种的、不区分微卫星稳定与否的大杂烩数据，这项研究显示：MSI阳性的患者，有效率是40%，20周的无疾病进展生存率是78%；而MSI阴性的患者，有效率是0%，20周的无疾病进展生存率是11%[1]。
另一份是86例全部都是MSI阳性的，来自12种不同癌种的病友（包括壶腹癌、胆管癌、大肠癌、子宫内膜癌、胃和食管癌、神经内分泌肿瘤、骨肉瘤、胰腺癌、前列腺癌、小肠癌、甲状腺癌、原发灶不明肿瘤），接受K药治疗后，有效率是53%，其中21%的患者完全缓解，77%的患者疾病控制率[2]。
这两份数据令人震撼地证明了MSI阳性和MSI阴性的病友接受K药治疗后疗效差异之巨大（有效率40%对比0%），同时说明了K药治疗MSI阳性病友的广谱性（啥肿瘤都可以治，放马过来）。
然而，上述两份数据毕竟是小规模临床试验数据，加在一起MSI阳性的病友才一百来号人，且各种各样的癌症都有，难免让人担心其中是否存在偏移甚至猫腻。
因此，这几年K药一直在扩大样本进一步做临床试验，希望用更大规模、更严谨的数据，捍卫自己的在PD-1抗体领域的王者地位。
这不，刚过去的一个月里，肿瘤学领域顶尖学术杂志JCO就连续发布了K药治疗MSI-H或dMMR实体瘤的两份大规模临床试验数据。
1
K药治疗MSI (dMMR)结直肠癌
有效率33%，疗效超持久
一项名叫Keynote-164的临床试验的临床试验，从全球128家中心一共筛选入组了124名晚期其他治疗失败的微卫星不稳定（MSI-H）或DNA碱基错配修复缺陷（dMMR）的肠癌患者，接受K药治疗。
分成2组，A组是至少接受过2种标准治疗（需包含奥沙利铂、氟尿嘧啶、伊立替康）失败后的患者；B组是至少接受过1种标准治疗失败的患者。相比较而言，A组患者是更难治疗的患者。
结果显示[3]：K药治疗后，A和B组的有效率均为33%。A组61名患者中，有2名患者肿瘤完全消失，另外还有18%的患者肿瘤稳定，疾病控制率为51%；B组63名患者中，有5名患者肿瘤完全消失，还有24%的患者疾病稳定，疾病控制率为57%。这么看来，B组由于事先接受过的治疗更少，属于更容易治疗的病友，的确疗效上略好一些。
那么，如果直接将K药用于MSI（dMMR）肠癌的一线治疗，估计有效率、控制率或许还会更高。A组中有56%的病友接受治疗后靶病灶有不同程度的缩小；B组中这个比例是62%。
生存期方面：A组的中位总生存期是31.4个月，B组尚未达到。A组2年的总生存率为55%；B组2年生存率为63%。
此外，A组和B组中都有不同比例的KRAS、BRAF突变的病友，结果显示和野生型相比，KRAS突变或BRAF突变的病友，有效率基本相当，目前看不出绝对的好坏。
以上的数据，虽然比之前报道的小规模数据似乎略逊色一点点（上文小规模数据里，有效率在40%-60%；这次报的大规模数据有效率为33%）；不过，这次入组的病人均为其它治疗失败的、更难治的患者，且大多数新药在样本量扩大后的临床试验中，疗效数据都会有一定程度的缩水，这一点差异是在意料之内的。
有一点令人振奋的是，即使扩大样本量，这一次的研究数据，依然给出了长长的拖尾的生存曲线，意味着那30%左右起效的病友，其中的大部分疗效一直保持，甚至有一定的临床治愈的希望。请大家欣赏如下的生存曲线，长长的拖尾，说明一旦起效，大部分病友可以长期保持，这正是免疫治疗反反复复被证实的最迷人之处。
2
K药治疗MSI (dMMR)其他癌症
各种癌王，纷纷打服
还记得开头提到的2017年5月的批文，K药用于治疗所有MSI阳性或者dMMR的实体瘤，不区分癌种。但是证据是来自12种癌症在内的临床试验，那么没有被包含在当初那12种癌症里的其他实体瘤，为啥也获得了批文，这多少有点不严谨。
因此，如果要让当初那份上市批文更加服众，就必须进一步扩大入选的癌种，以及扩大临床试验的人数。这一次JCO公布的II期临床试验，纳入了27种癌症、233名患者——不管是癌症的种数，还是入组患者的人数，都比之前的12种癌症、86名患者，扩大了好几倍。
来看看入组情况：子宫内膜癌49人、胃癌21人、胆管癌22人、胰腺癌22人、小肠癌19人、卵巢癌15人、脑瘤13人、肉瘤9人、神经内分泌肿瘤7人、宫颈癌和前列腺癌均为6人、肾上腺皮质癌/乳腺癌/甲状腺癌/尿路上皮癌都是5人、间皮瘤和小细胞肺癌均为4人、肾癌3人、唾液腺癌2人，此外还有一大批癌症均为1人。
结果显示[4]：客观有效率为34.3%，平均2.1个月起效，近10%的患者肿瘤完全消失，疾病控制率为52.4%。起效的病人，随访满1年的时候，有87%的患者疗效依然维持；随访满1年半的时候，有80%的患者疗效依然维持；随访满2年的时候，有78%的患者，疗效依然维持；再往后，从生存曲线上看，又是一条长长的拖尾——粗略估计，大约有70%以上的K药起效的病友，疗效可以长期维持，甚至有走向治愈的希望。
继MSI-H/dMMR的广谱抗癌适应症获批后的两年，K药在此领域没有停下脚步，此次连续2篇高水平论文的发表就是最好的证明。至此，4项研究，共计500多例患者，覆盖20多种肿瘤类型的数据积累，完美捍卫了K药在MSI-H/dMMR实体瘤中的广谱抗癌性！
参考文献
1. PD-1Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015 Jun25;372(26):2509-20
2. Mismatch-repairdeficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017Jun 8. pii: eaan6733
3. PhaseII Open-Label Study of Pembrolizumab in Treatment-Refractory, MicrosatelliteInstability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer:KEYNOTE-164.J Clin Oncol. 2019 Nov 14:JCO1902107.
4. Efficacyof Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High MicrosatelliteInstability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase IIKEYNOTE-158 Study.J Clin Oncol. 2019 Nov 4:JCO1902105.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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