2019年，如白驹过隙，转眼即逝。
每一位癌症患者回首这一年，心头三分哀怨，三分恼恨，三分痛苦，却有一分希望！
正是这一分的希望支持着每一位患者，坚持了一年又一年。
这一分希望，来自于家人的呵护，来自于患者的坚持，更来自于医学的进步。
这一年肿瘤医学领域日新月异，新药、新临床、新获批连绵不断，本期我们重点来聊聊全球和中国首个上市的全人源PD-1单抗“O药“”这一年取得了哪些重点成就。
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Checkmate017/057
首个三期临床数据公布，肺癌5年生存率提高5倍
之前，对于无基因突变的晚期肺癌患者，只能采用化疗，5年生存率不到5%。PD-1药物出现后，治疗格局有了些改变。
PD-1一直在创造历史，大家都在用，大家都说好，但是一直缺乏长时间生存的数据支撑，也就是5年生存率。
在今年WCLC会议上，全球大型Ⅲ期非小细胞肺癌临床Checkmate 017/057研究首次公布5年随访生存结果公布，13.5%的晚期肺癌患者活过了5年，为免疫治疗的强力背书。
这是两个临床研究Checkmate017和Checkmate057的综合分析的结果，一共收入分析854人（Checkmate017：鳞癌，272例；Checkmate057：非鳞癌，582例），均是晚期肺癌经过化疗治疗后的人群，随机分为2组，一组使用使用Nivolumab（O药），一组使用化疗（多西他赛）。
结果显示：O药的5年存活率直接碾压化疗，13.4%（O药） vs 2.6%（化疗），直接提升了5倍。
O药的表现不止于此，还有一个非常值得关注的点：使用O药后，一旦起效，便可长期获益。
数据显示：如果患者超过2年、3年、或4年无疾病进展，到第5年也不会进展的可能性分别为60%、78%、88%。可以很明显的看出，一旦冲过最早2-3年的关卡，后面很大的可能就是5年的长期无疾病进展，保持着“带瘤”、“无瘤”生存。
5年生存率的提升，起效后的长期获益，正是免疫治疗的魅力所在，正是这样一份数据，为晚期肺癌患者带来了一分希望，更好的药，成就更好的生存。
2
Checkmate227
“双免疫”疗法进军肺癌一线
今年ESMO IMMUNO-ONCOLOGY Annual Congress会议上，Checkmate227的临床试验数据公布，为肺癌一线治疗提供了新选择：双免疫联合疗法（O药+Y药），此疗法可显著延长生存期。借此，O药有望冲击晚期非小细胞肺癌一线疗法。
Checkmate227堪称史上最复杂的临床试验，该研究利用PD-L1表达和TMB高低将患者分层，对比O+Y双免疫，免疫联合化疗，免疫单药，以及含铂化疗这四种方案的疗效和安全性，探索肺癌患者一线治疗的最佳方案。Checkmate227研究可分为三个部分：
○ Part1-a在PD-L1阳性人群中对比O+Y双免疫，O单药和化疗的疗效。
○ Part1-b在PD-L1阴性人群中对比O+Y双免疫，O药+化疗和化疗的疗效。
○ Part2在不考虑PD-L1和TMB的泛人群中，对比O药+化疗和化疗的疗效。
从实验设计可见Checkmate227是一项气势磅礴的大型临床实验，确实为史上最复杂的临床试验。
已公布的研究结果：
○ Part1-a（PD-L1 ≥ 1%）患者在接受O+Y双免疫治疗后，相比化疗，中位OS为17.1个月 vs 14.9个月，死亡风险下降21%；完全缓解率（CR）提高了5.8%，持续缓解时间（DOR）长达23.2个月。O+Y双免疫患者2年总生存率达到40%，说明一旦起效，获益持久。
○ Part1-b（PD-L1＜1%）患者在接受O+Y双免疫治疗后，相比化疗，中位OS为17.2个月 vs 12.2个月，死亡风险下降38%；O+Y双免疫患者2年总生存率也达到了40%，同样展示了双免疫治疗一旦获益，持久获益的优势。
将Part1-a与Part1-b两个组整体来分析，患者在接受O+Y双免疫治疗后，相比化疗，中位OS为17.1个月 vs 13.9个月，死亡风险下降27%，一线双免疫治疗方案无论患者PD-L1是否表达均可带来获益。
从Checkmate227的Part1-a/b结果中，可以说明O+Y双免疫方案具有“无化疗”和“持续起效”两大优势，这赋予了O药在接下来的肺癌一线战争中的一把“利器”，或重塑晚期晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗格局。
○ 除了Part1-a/b结果的公布，此次会议上还公布了Part2的数据：非鳞癌患者一线接受O药+化疗，相比于单独化疗，中位OS为18.83个月 vs 15.57个月，无统计学差异。这可能与化疗组超高的OS数据有关系，因为常规的化疗中位OS在11~13个月。但在鳞癌患者在鳞癌患者人群中有明显获益，并在数值上优于目前一线免疫治疗方案，鳞癌分层有更好的生存趋势，中位OS：18.3个月 vs 11.9个月。
综上所述，从已公布的Checkmate227的临床试验数据来看，O+Y双免疫方案为肺癌一线治疗提供了新选择，可显著延长生存期。
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Checkmate078
2年数据更新，肺癌2线治疗有理有据
2018年6月，基于Checkmate078临床研究，O药成为国内首个获批上市的PD-1抑制剂。Checkmate078研究是全球首个且目前唯一以中国人群为主的大型III期非小细胞肺癌肿瘤免疫治疗临床研究，该研究的成果标志着中国NSCLC迈入了免疫治疗新纪元。
在今年，2019年CSCO大会上，Checkmate078公布了2年随访数据。
Checkmate078共收入504名NSCLC二线治疗患者，其中中国患者占比90%。患者2:1随机分组，一组接受O药治疗，一组接受多西他赛化疗，直到疾病进展或发生不可耐受的毒性。
结果显示：O药组相比化疗组2年的OS率为28% vs 18%，中位OS为11.9月 vs 9.5月，死亡风险下降25%，继续保持了OS获益。
此外，O药相比于化疗，ORR也有所改善（18% vs 4%），2年的持续缓解率也有跨越式的提升（39% vs 0）。
此次，Checkmate078研究2年数据的更新，巩固了O药在肺癌二线治疗中的地位，为晚期肺癌患者带来了希望。另外，为了帮助癌症患者减轻支付压力，O药跟中国癌症基金会合作，一起为困难患者提供援助支持，详情请关注欧狄沃患者援助项目网站（http://www.cfchina.org.cn/list.php?catid=439）的《常见问题》版块，或关注中国癌症基金会欧狄沃患者援助项目微信公众号：中国癌症基金会欧狄沃项目。
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Checkmate141
头颈鳞癌国内获批，死亡风险降低32%
2019年10月，O药获得国家药品监督管理局批准扩大适应症，用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性的复发性或转移性头颈部鳞癌患者。O药成为中国首个且目前唯一用于治疗头颈部鳞癌的PD-1抑制剂。
此次获批是基于Checkmate141研究的结果。Checkmate141是一项全球III期临床研究，入组的都是中国人群患者。研究入组了361名复发或转移性、铂类耐药的头颈鳞状细胞癌患者。以2:1随机分组，一组接受O药治疗，一组接受常规化疗。
结果显示：针对全部患者，O药将患者的2年生存率提高近3倍，达到16.9%，化疗组仅为6.0%，中位生存期延长至7.7个月，化疗组为5.1个月，死亡风险降低32%。
而针对PD-L1表达阳性（≥1%）患者，O药带来的生存获益更为显著，O药组的两年生存率为18.5%，化疗组为3.4%，提高了5倍。中位生存期达到8.2个月，化疗组为4.7个月，死亡风险降低45%。
而在患者总体健康状况维持或改善的时间方面，O药相比化疗组，中位时间为5.4个月 vs 3.1个月。这证明O药不仅可延长头颈部鳞癌患者生存期，还可显著改善其生活质量，为晚头颈鳞癌患者带来了一分希望。
同样，头颈鳞癌患者也有机会获取慈善援助，以降低家庭负担，符合条件的患者经项目办审核通过后，可最多获得十三次治疗的免费药品援助。具体情况可以见中国癌症基金会欧狄沃头颈部鳞癌适应症患者援助项目（http://www.cfchina.org.cn/show.php?contentid=2015）
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ATTRACTION2
胃癌三线有理可依，期待3年生存数据
2017年，基于ATTRACTION2研究中亚洲胃癌患者的研究结果，O药成为全球首个获批胃癌适应证的免疫治疗药物，并成为胃癌三线治疗新标准。
2018年，ATTRACTION2研究的2年随访结果公布：对于晚期胃癌，O药组患者总生存期（OS）显著优于安慰剂组，两年生存率是安慰剂的三倍多，此数据也巩固了O药在晚期胃癌三线治疗中的地位。另外，据悉ATTRACTION2研究的三年随访数据将在2020年1月底的ASCO GI会议上公布。
但人群种族和饮食习惯不同，中国人群的疗效是否能与亚洲人群的整体疗效水平一致，是需要关注的。而在今年的CSCO大会胃癌专场中，ATTRACTION2研究又公布了中国台湾地区亚组数据，很好的回答了这个问题。
台湾亚组分析结果：O药组2年总生存率为10.0%，1年为20.0%，相比安慰剂组有明显的提高，而且安慰剂组在不到1年的时间，生存率就已经为0，O药治疗获益显著。
中国台湾与中国大陆的人种同根同源，且就既往研究结果而言，无论是中国大陆还是中国台湾研究者牵头进行的试验，在研究方法相近的情况下，中国台湾与中国大陆患者群体的数据基本保持一致。因此，基于ATTRACTION2研究的中国台湾地区亚组生存获益结果，国内获批将会被提上议程，后续将为更多胃癌患者带来长期生存的希望。
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Checkmate040
双免疫联合在晚期肝癌中被首证疗效
目前，多款PD-1免疫药物已经在晚期肝癌领域进行了多项研究探索，也已被国内外多个指南纳入并推荐作为二线治疗。这其中，O药还被2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南推荐用于肝细胞癌的一线治疗。
针对肝癌，O药是最早公布临床数据的PD-1抑制剂，早在2015年的ASCO大会上就发布了Checkmate040研究队列1和队列2的数据，该结果为PD-1抑制剂治疗肝癌的后续研究奠定了基础。
在今年的ASCO大会上，O药继续公布了Checkmate040研究队列4的重磅数据，首次证实了O+Y双免疫方案可为晚期肝癌患者带来获益。该研究共纳入148例伴或不伴有乙肝/丙肝感染的晚期肝癌患者，其中146例患者接受过索拉非尼治疗，随机分为三个不同的计量组，为了探索性评估O+Y双免疫方案的临床疗效。
结果显示：
○ 整体人群的客观缓解率（ORR）为31%，疾病控制率（DCR）为49%，至数据截止时，中位缓解持续时间（mDoR）为17.5个月。
○ A组、B组和C组的ORR、DCR和mDoR相似，都获得了30%以上的高ORR；DCR分别为54%、43%和49%；mDoR为17.5、22.2和16.6个月。其中，A组患者的中位总生存期（mOS）最长，达到22.8个月，30个月总生存率为44%。
值得一提的是，双免疫疗法的疗效与肿瘤组织的PD-L1表达水平无关。另外，乙肝丙肝患者疗效与无病毒携带患者相当，也解决了“中国特色”难题。
所以，Checkmate040研究队列4数据证实O+Y双免疫方案可为晚期肝癌患者带来获益，从此也肝癌的治疗提供了更多的选择，也证明O+Y双免疫方案具有广谱的抗癌性。
以上就是O药在2019年，获得的一些重点临床进展，涉及肺癌、头颈癌、胃癌、肝癌，治疗战线逐步向前线推进，当然，这也只是O药临床布局的冰山一角。O药已在全球获批18项适应症，涉及肺癌、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、胃癌在内的9个瘤种，在全球65个国际和地区上市。我们期待O药继续开疆拓土，强势推进。
参考文献：
[1] WCLC 2019, Scott Gettinger, YaleComprehensive Cancer Center.
[2] ESMO IMMUNO-ONCOLOGY Annual Congress
[3] 2-Year Follow-Up From CheckMate078:Nivolumab Versus Docetaxel in a Predominantly Chinese Patient PopulationWithPreviously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). 2019.ChineseSociety of Clinical Oncology Annual Meeting, Abstract #5225
[4] Kiyota N, Hasegawa Y, Takahashi S, et al.A randomized, open-label, Phase III clinical trial of nivolumab vs. therapy ofinvestigator’s choice in recurrent squamous cell carcinoma of the head andneck: A subanalysis of Asian patients versus the global population in checkmate141 [J].OralOncol ,2017,73:138-146.
[5] Chao Y, Chen JS, Yeh KH, et al. Nivolumabin Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer Refractory to, orIntolerant of, at Least Two Previous Chemotherapy Regimens: a TaiwanessSubgroup Analysis of ATTRACTION-2 Study. GEST (2019) Annual Meeting.
[6] Thomas Yau, et al. Nivolumab (NIVO) +ipilimumab (IPI) combination therapy in patients (pts) with advancedhepatocellular carcinoma (aHCC): Results from CheckMate -040. Abstract and Poster#4012. Presented at the American Society of Clinical Oncology Annual Meeting;May 31–June 4, 2019; Chicago, IL, USA.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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