毫无疑问，肺癌是全世界发病率和死亡率最高的癌症，没有之一。
庆幸的是，随着靶向和免疫治疗的崛起，肺癌治疗取得了很大进步，尤其是以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗，将无突变肺癌患者的5年生存率从4%提高到15-20%，真正实现了临床“治愈”。
不过，并不是所有患者都能受益于免疫治疗。比如，一些临床数据表明：发生肝转移的肺癌患者，单独使用PD-1抗体的疗效并不好。
这么说，难道肺癌患者一旦发生肝转移，就不能使用免疫治疗了吗？
单药不行可以考虑联合治疗，尤其是联合血管生成药物！今天，我们来给大家说说肺癌肝转移的那些事儿。
1. 不安分的肺癌细胞，衷情于肝
肺癌一旦发生，这些癌细胞并不“安分守己”，而是想方设法的转移到别处去“生根发芽”。2019年，美国研究人员进行了一项涉及54697位肺癌患者的研究[1]，经过严谨的数据分析，他们发现：
● 肝脏是晚期肺癌最常见的转移部位之一：大约20%的患者会发生肝转移，包括孤立性肝转移和多发性肝转移，而且肝转移通常以多部位转移的形式存在；
● 肝转移患者预后极差：5年生存率只有2.2%，略高于全身多器官转移的1.5%，不管是确诊时伴随肝转移还是后续新发肝转移，生存期都会显著降低。
肺癌患者发生不同部位转移的5年生存率
所以，对发生肝转移的肺癌患者来说，亟需新的治疗手段救命。
2. 遗憾：肝转移患者，PD-1单药疗效不佳
这几年，以PD-1/PD-L1抗体为代表的肿瘤免疫治疗横空出世，给不少癌症患者带来了新的希望。对无突变的非小细胞肺癌来说，免疫治疗也从最初的后线治疗前进到一线治疗，相比于之前的单药化疗，在有效率和生存期方面有了很大进步。
不过，遗憾的是，多个临床数据分析发现[2]：肝转移的肺癌患者单独使用PD-1治疗的效果不佳。
非小细胞肺癌。研究人员仔细分析了165位非小细胞肺癌患者使用PD-1抗体治疗的情况，其中46位患者发生肝转移，119位患者没有发生肝转移，经过PD-1抗体治疗：没有肝转移的有效率是56.7%，而肝转移患者的有效率只有28.6%，降低了一半；中位无进展生存期也同样降低了一半，4个月 VS 1.8个月。具体数据如下
肝转移 VS 非肝转移肺癌患者，使用PD-1抗体治疗的效果
这是为什么呢？一些研究发现，发生肝转移的癌症患者体内有更多的VEGF（血管内皮生长因子），而这些VEGF可能具有免疫抑制活性。打个比方，免疫治疗药物相当于一根火柴，把癌症患者体内的免疫系统激活（点燃），而肝转移患者体内的过多的VEGF却一直在抑制免疫系统（相当于浇了一盆水），水火不相容，免疫治疗药物很难起效。
所以，如果有办法抑制VEGF的活性，就可以端走这盆水，可能会给肝转移患者带来更好的治疗效果。而抗血管生成药物可以阻断肺癌患者体内的VEGF，从而逆转免疫抑制作用。
下面，我们就来看看在真正的临床试验中，免疫+抗血管药物针对肝转移患者的疗效。
3. 肺癌肝转移：T药+抗血管药+化疗，死亡风险降低近一半
目前，在非小细胞肺癌领域，探索免疫+抗血管药物的最大规模的临床试验就是IMpower150，目的是评估PD-L1抗体阿替利珠单抗（T药）+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP）、T药+卡铂+紫杉醇（ACP）与标准治疗贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP）用于未经化疗的转移性非鳞状NSCLC患者的疗效。
结果表明，T药联合贝伐珠单抗和化疗可将无EGFR或ALK突变的患者的中位OS延长至19.2个月，而使用贝伐珠单抗+化疗的患者的中位仅为14.7个月。
在2019年6月的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，研究人员报道了162名肝转移NSCLC患者的疗效分析结果：
总生存期方面：与BCP组相比，ABCP组的患者具有显著的生存优势，中位OS分别为13.3个月和9.4个月，这意味着阿替利珠单抗将肝转移NSCLC患者的死亡风险降低了48％，具体如下：
无进展生存期方面：肝转移患者的无进展生存期（PFS）也得到改善，分别为8.2个月和5.4个月，疾病进展风险降低了59%。具体如下：
客观缓解率方面：ABCP和BCP组分别有31例（61％）和23例（41％）患者达到客观缓解，中位缓解持续时间为10.7个月和4.6个月。
4. 原发肝癌也不怕，免疫治疗+抗血管药物，死亡风险降低42%
无独有偶，另一项抗血管+免疫治疗的临床研究IMbrave150同样显示出抗血管药物在肿瘤联合治疗中的优势。只不过这项研究针对的不再是肝转移，直接就是原发肝癌的治疗。
就在不久前的11月23日，全球首个获得成功的肝癌免疫疗法III期研究——IMbrave150研究数据在2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO-ASIA）的主席会议上公布。
数据显示，对于既往未接受系统治疗的不可切除的肝细胞癌（HCC）患者，与标准方案索拉非尼相比，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法能够改善患者的总生存期（OS）与无进展生存期（PFS），详细数据的惊艳程度，以及对于肝癌患者带来的临床获益提升巨大，引发现场热烈反响。
此研究结果从另一方面印证了贝伐珠单抗辅助免疫抑制剂参与肿瘤微环境协同作用的机制，与IMpower150研究有异曲同工之妙，免疫+血管的神奇组合再次艳压全场。
所以，不论是生存期还是客观有效率，T药+贝伐珠单抗+化疗的联合方案都可以给肝转移的肺癌患者带来更好的疗效。
随着免疫治疗在抗肿瘤领域发挥越来越重要的作用，如何取得最好的有效率、最大程度的延长病人的生存期，以及进一步探索各类治疗手段、各种药物在合适人群中的最佳联合方式及安全性管理，权衡生存获益与毒性是我们未来重点关注的方向。期待未来T药正式上市之后给我们带来更多的好消息，造福广大肺癌肝转移患者
参考文献
[1] Li J, et al. J Cancer. 2019 Jun 2;10(14):3079 3086. Castañón E,et al. J Transl Med. 2015 Aug 7;13:257. Chang YP, et al. PLoS One. 2017 Jun7;12(6):e0178676.
[2] Tumeh, P.C., et al., Liver Metastasis andTreatment Outcome with Anti-PD-1 Monoclonal Antibody in Patients with Melanomaand NSCLC. Cancer Immunol Res, 2017.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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