如何让肺癌患者接受更好的治疗？
从2012年起，这个问题的标准答案几乎就锁定了：免疫治疗。
从大幅提升的无进展生存期和总生存期，再到相对温和的副作用，还有将晚期肺癌患者的5年生存率提升到23.2%（PD-L1≥50%的为29.6%，PD-L1在1%~49%的为15.7%）。免疫治疗带来的治疗效果与治疗体验，都彷佛一束光芒照进肺癌病症的深渊。
在中国，这束光芒虽然颇有曲折，但并未来迟。以PD-1抑制剂明星产品K药（KEYTRUDA，国内药物名帕博利珠单抗）为例：
● 2019年3月30日，K药获批非小细胞肺癌中非鳞癌患者的一线联合治疗。通过K药+化疗的组合，中位总生存期由10.7个月提升到了22.0个月，这束光芒第一次照进了肺癌的一线治疗。
● 2019年9月30日，K药获批PD-L1表达阳性的非小细胞肺癌，包括鳞癌与腺癌，中国人群的中位总生存期从13.7个月提升到了20.0个月。
这片深渊已逐渐被免疫治疗的光芒照满，只剩下最后一块拼图依然黑暗：PD-L1阴性的肺鳞癌患者，依然被排斥在一线免疫治疗以外。
于是，就在今天！这片深渊里的最后一块拼图，被K药的光芒填补了。
2019年11月26日，肺鳞癌患者的光芒不期而至。K药新适应症鳞状非小细胞肺癌顺利获批。至此，非小细胞肺癌患者均可接受一线免疫治疗。
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肺癌一线免疫治疗
一个都不能少
经过多年演练，K药在临床试验和真实世界两大战场上已经收获来自患者/医生/国家药监局多方的认可和推崇，随着战斗的白热化，K药逐步被提升到肺癌一线治疗的行列，凭借比化疗长效、低毒的特点，优秀的临床试验成绩，屡屡拿下新适应症，无论是联合还是单药，无论是腺癌还是鳞癌，大大拓展了肺癌免疫治疗的适用范围。
一家人就是要整整齐齐，这迟来一步的肺鳞癌适应症审批终于实现了K药对NSCLC患者一个都不能少的承诺，将他们生命的希望再次点亮。
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肺鳞癌：靶向关了门
免疫开了窗
1）肺癌是目前我国第一大癌种，“荣登”我国发病率最高类型的癌症，远超排名第二的胃癌与排名第三的肠癌。在这庞大的肺癌人员中，又有约1/4的非小细胞肺癌患者为肺鳞癌，在庞大的患者基数上，这25%是个不可忽视的大群体。
2）我国绝大多数肺鳞癌患者EGFR/ALK基因突变阴性，也就预示着肺鳞癌患者只有少数可以进行靶向治疗，绝大部分只能依靠化疗来抗击癌魔。
3）一线标准含铂化疗方案未能更好满足鳞癌患者治疗需求，生存期仍待改善。
正因为上述原因，肺鳞癌患者对免疫治疗的需求和呼声与日俱增，KEYNOTE-407研究应运而生。
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免疫+化疗：肺鳞癌患者
更好的选择
KEYNOTE-407是一个全球多中心的III期临床试验，主要目的是比较传统化疗跟免疫+化疗，哪个更能让肺鳞癌患者获益。该临床试验一共招募了559位肺鳞癌患者，其中278例接受K药+化疗方案，281例接受安慰剂+化疗方案。经过长期随访，研究人员发现：
生存期显著延长：经过14.3个月的随访，K药+化疗组的中位总生存期17.1月，而单独化疗组只有11.6个月，K药+化疗延长了5.5个月;
死亡或进展风险降低43%：K药+化疗组的中位无进展生存期是8.0月，而单独化疗组只有5.1月，K药+化疗降低了43%的疾病进展或死亡风险；
客观缓解率显著增加：K药+化疗组的客观缓解率高达62.6%，而单独化疗组只有38.4%，这意味着更多鳞癌患者获益。
副作用方面：两组患者发生3-5级的严重不良反应的比例差不多，分别为74%和70%。
以上结果清晰表明：相比于传统单独化疗，K药联合化疗能够显著提升患者总生存期和无进展生存期，是转移性鳞状NSCLC患者一线治疗的更好选择。
更为重要的是，在今年ESMO亚洲会议上，程颖教授公布了125位中国肺鳞癌患者数据，接受k药+化疗的客观有效率高达78.5%，死亡风险降低56%，详情参考：K药用于肺鳞癌, 中国人疗效更好: “407”数据公布, 患者死亡风险降低56%
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肺癌一线：PD-1单药 VS 联合化疗
该如何选择？
目前，K药已经在中国获批四个适应症，包括恶黑和三个肺癌一线治疗适应症，分别基于三个大型III期临床研究：
● KEYNOTE-407研究：联合化疗，用于鳞状非小细胞肺癌一线治疗，无需检测PD-L1表达；
● KEYNOTE-189研究：联合化疗，用于非鳞非小细胞肺癌一线治疗，无需检测PD-L1表达；
● KEYNOTE-042研究：单药用于PD-L1阳性的肺癌患者，包括鳞癌和腺癌。
所以，对于无敏感基因突变的肺癌患者来说，一线治疗到底该怎么选？
对于这个问题，国内肺癌泰斗吴一龙认为：“如果只根据KEYNOTE-042单一临床研究，那么可以选择单用免疫治疗。但是KEYNOTE-189/407研究表明，免疫治疗联合化疗在一部分人群中优于单药治疗。综合起来，对于PD-L1阴性患者选择免疫联合化疗治疗；对于PD-L1表达为1-49%的患者可根据患者意愿和实际情况选择联合或者单药治疗，而对于PD-L1表达≥50%的患者，推荐单药治疗；因此对于具有众多临床试验的今天来说，不能从一个临床试验推出整体的策略，临床需要综合考虑。”
参考资料：
1. 原发性肺癌诊疗规范(2018年版)
2. Garon EB, Hellmann MD, Rizvi NA, et al. Five-Year Overall Survival for PatientsWith Advanced Non‒Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: ResultsFrom the Phase I KEYNOTE-001 Study. J Clin Oncol, Published online on 2 June,2019. DOI: 10.1200/JCO.19.00934.
3. KEYNOTE-189: Updated OS and progression after the next line of therapy (PFS2)with pembrolizumab (pembro) plus chemo with pemetrexed and platinum vs placeboplus chemo for metastatic nonsquamous NSCLC. 2019 ASCO, abs 9013.
4. L. Gandhi, et al., Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-CellLung Cancer. N Engl J Med, 2018. 10.1056/NEJMoa1801005
5. Wu Y.L et al., KEYNOTE-042 China Study: First-line Pembrolizumab vsChemotherapy in Chinese Patients with Advanced NSCLC with PD-L1 TPS ≥1%,Mini-Oral Presentation, 2019 WCLC
6. 郑荣寿, 孙可欣,张思维, 等. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J] . 中华肿瘤杂志,2019,41( 1 ): 19-28.DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2019.01.005
7. L. Paz‑Ares, et al., Pembrolizumab plus Chemotherapy for SquamousNon–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2018. 10.1056/NEJMoa1810865
本文仅供医学药学专业人士阅读
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