近日，两大制药巨头百时美施贵宝（BMS）公司和Nektar公司联合宣布，美国药监局FDA已批准Nektar公司在研药品NKTR-214联合PD-L1抑制剂O药（Opdivo，欧狄沃）获得“突破性疗法”认定，用于治疗初治无法手术切除或转移性黑色素瘤患者。该组合疗法获得“突破性疗法认证”，意味着FDA会给予该药物联合疗法更多方便，比如提供更密切的临床试验指导建议以及更快速的审评通道。
O药是大家都很熟悉的PD-1免疫药物，那么NKTR-214是什么呢？
NKTR-214白细胞介素IL-2信号通路的激动剂，IL-2是最早的肿瘤免疫疗法之一。IL-2信号通路能刺激我们的免疫细胞变多、变强。但是，IL-2分子本身不仅激活了能杀伤肿瘤的免疫细胞，也激活了能抑制免疫反应的调节性T细胞，所以，IL-2的药效并不显著。
NKTR-214在IL-2前辈的教训下，定向改造为只会增多、增强负责杀伤肿瘤的免疫细胞，比如效应T细胞和自然杀伤细胞，而不会干扰到调节性T细胞。并且，它与PD-1抑制剂产生“共鸣”的原因在于，NKTR-214能增加肿瘤浸润淋巴细胞PD-L1的表达，有望增加O药的疗效。O 药负责封锁掉肿瘤逃逸免疫系统的后路，NKTR-214负责增加O药疗效，提高免疫系统对肿瘤的杀伤力，达到1+1＞2的协同作用。理论上可行，临床实践上怎么样呢？
针对NKTR-214和O药联合用药的1期临床研究入组了未经过免疫治疗的11例黑色素瘤、22例肾癌和5例非小细胞肺癌患者，分组对患者给予四种梯度剂量搭配的NKTR-214和O药。
结果发现：
● 黑色素瘤患者：客观缓解率ORR达64%，疾病控制率DCR达91%，患者是否表达PD-L1对疗效影响甚微。
● 肾癌患者：客观缓解率ORR达71%，疾病控制率DCR达79%，患者是否表达PD-L1对疗效影响甚微。
● 非小细胞肺癌患者：客观缓解率ORR达到60%，疾病控制率DCR为80%。
2期临床试验扩大了患者数量至330例，增加了膀胱癌和三阴性乳腺癌适应症，给予三种梯度剂量（0.003,0.006,0.009mg/kg）的NKTR-214和240mg或360mg两种剂量O药。
结果发现：
● 有效率高： 联合治疗方案对超过一半的黑色素瘤患者有反应，ORR为53%，疾病控制率DCR为74%，中位随访时间为12.7个月。其中， 34%（13例）患者完全缓解（CR），42%（16例）患者的靶病灶缩小100%。
● 联合疗法持续时间长：中位起效时间为2个月，中位疗效持续时间和中位PFS均尚未达到，80%有效的患者疗效依然持续，最长的有效时间达23个月。
● 不良反应轻微：65.9%患者出现1-2级轻微不良反应，包括发热（61.0%），皮疹（56.1%），瘙痒（48.8%），恶心(41.5%)，流感样疾病(39.0%)、关节痛(36.6%)、发冷(34.1%)和肌痛(31.7%)等。6例（14.6%）患者出现3级或以上治疗相关不良反应，4例因此终止治疗。
基于以上的优秀的临床结果，FDA认定这一组合疗法为治疗黑色素瘤的突破性疗法。NKTR-214和O药联合用药初战告捷，对肿瘤治疗领域意义重大：
● 显著提高PD-L1抑制剂的疗效和普及率：以抗PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂大大提升了癌症治疗水平，能长期让患者受益。然而，仍然有很多患者，尤其是PD-L1阴性的患者对免疫检查点抑制剂无效。因此，找到能提高免疫检查点抑制剂的疗效及其适用性的药物很有必要，能造福更多肿瘤患者，为患者提供更优的治疗方案。
● 好的组合带来更多可能性：NKTR-214和O药作为细胞因子免疫疗法+免疫检查点抑制剂的先行者，其临床研究的成功将推动这两类药物更深入及更广泛的研究，不同搭配、不同剂量设计及不同给药方案，甚至三种、四种药物联合用药，将迸发更多的成果和希望带给患者朋友们。
● 有望普及到其他类型肿瘤：Nektar公司与百时美施贵宝签订了针对NKTR-214数十亿美元的合作协议，是生物技术史上最大的单个产品交易。他们正投入大量资金用于探索NKTR-214对不同类型肿瘤的疗效及安全性，目前包括9种类型肿瘤的多达20个适应症，如黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌等，具体见下表，我们期待这些研究能给患者带来新的帮助。
参考文献：
1、Nektar公司官网https://www.nektartech.com/
2、2018年ASCO会议报告
本文仅供医学药学专业人士阅读
X