PD-1联合治疗丨肿瘤控制率逼近100%？！

这两年PD-1和PD-L1抗体药物以超级黑马的姿态横扫各种肿瘤：欧美已经批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌和膀胱癌，在肝癌、胃癌、结直肠癌和其他肿瘤的也显示出了可喜的前景。

PD-1抗体的的优势在于给了很多无药可用的晚期患者一个希望，但是针对大部分实体瘤，单药使用PD-1或者PD-L1抗体的有效率只有20%，如何提高有效率是全球科学家和患者都关注的问题。

一个最简单的想法就是联合治疗。抗击小癌就像打架，一个人打不过那就多找几个帮手呗，团战要比单枪匹马获胜的概率大一些，毛主席也说过人多力量大，菠菜也找了萝卜和冬瓜来共建咚咚菜园子。PD-1单药干不过癌细胞我们可以找找帮手，比如联合化疗、放疗和靶向治疗。

最近召开的ESMO会议公布了一些靶向药物和PD-1抗体联合治疗的临床试验数据，一起来学习学习。

1、PD-1抗体Opdivo联合卡博替尼——控制率71%

卡博替尼也叫184，是一个多靶点的靶向药物，包括MET和VEGFR2靶点，已经被FDA批准用于治疗甲状腺癌和肾癌。有数据表明184可以有调节肿瘤患者免疫功能的作用，所以研究人员设计了这个临床试验，探索184和Opdivo是否联合使用会更好。

临床设计：招募了24名患者，包括尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌等泌尿生殖系统相关的肿瘤患者。具体的联合方式：184每天40mg或者60mg联合Opdivo 1mg/kg或者3mg/kg，Opdivo 2周一次。

结果：18位可以评估的患者6位肿瘤缩小至少30%，有效率是33%；7位患者肿瘤稳定不进展，所以疾病控制率是71%。

副作用：常见的副作用包括腹泻、声音嘶哑、血小板降低、低钠、中性粒细胞减少、疲劳等，没有严重的致死的副作用，不过有的患者由于副作用比较大需要减量使用。

最后，研究人员认为184联合Opdivo的副作用可控，不过184的剂量60mg太高，40mg联合3mg/kg的Opdivo不错。

2、PD-1抗体Keytruda联合阿西替尼——控制率88%

阿西替尼是一个抗血管生成的药物，已经被批准在肾癌的二线用药。研究人员研究了阿西替尼联合PD-1抗体Keytruda针对晚期肾癌患者的安全性和有效性。

临床设计：招募52名没有接受过系统性治疗的晚期肾癌患者。具体的联合方案：阿西替尼每天两次，一次5mg；PD-1抗体2mg/kg，21天一次。

结果：52名患者中35名患者肿瘤缩小，包括2位患者肿瘤消失，有效率67.3%；11名患者肿瘤没有长大，疾病控制率88%。

副作用：常见的副作用包括高血压、腹泻、头疼、低钠血症和转氨酶升高。四位患者由于肿瘤进展退组，6位患者由于副作用太大退组。

3、PD-1抗体Keytruda联合乐伐替尼——控制率100%

乐伐替尼也有小名叫E7080，也是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret，在肝癌中的数据不错，副作用不是很大。

临床设计：招募13名晚期肿瘤患者，包括2名非小肺癌、8名肾癌、2名子宫内膜癌和1名恶性黑色素瘤；具体的联合方案：E7080的剂量是20mg和24mg两种，Keytruda是200mg三周一次。

结果：13名患者中7位肿瘤缩小，有效率54%；6位患者肿瘤没有长大，疾病控制率100%。具体临床数据如下图：

副作用：常见的副作用包括肝损伤、疲劳、高血压、关节痛和食欲减退等。24mg的剂量有点高，20mg还可以接受。

4、PD-1抗体Keytruda联合IDO抑制剂——控制率74%

IDO是存在于肿瘤微环境的一种分子，它的存在会让T细胞吃不好饭，也就没有力气去杀肿瘤细胞。IDO的抑制剂Epacadostat可以抑制IDO的活性，让T细胞吃饱喝足对抗肿瘤细胞。

临床设计：招募62位晚期肿瘤患者，包括黑色素瘤、肺癌、三阴乳腺癌、子宫内膜癌和头颈癌等。具体的联合方案：Keytruda 200mg 三周一次;Epacadostat的剂量从25mg、50mg、100mg到300mg不等，一天两次。

结果：19位初治的恶黑患者，4例完全缓解，7例部分缓解，3例稳定，控制率74%;12位非小细胞肺癌的患者，5位部分缓解，2位位病情稳定，控制率58%;7位子宫内膜癌患者，1位完全缓解，1位部分患者。其他的膀胱癌和头颈癌也有有效的患者。

咚咚提醒

关于PD-1抗体的联合治疗，虽然有这么多不错的临床数据，但是大家还是谨慎对待，毕竟这些临床数据都是入组人数很少的临床试验，不一定具有代表性，这些临床试验更多的是药厂推动的。现在的趋势是不管啥抗肿瘤药物都想和PD-1抗体进行联合看看效果。另外，联合治疗的过程中可能会出现不可控的副作用，这一点也一定也考虑到，安全第一。下面是之前咚咚肿瘤科采访陈列平教授关于PD-1抗体联合治疗的一些观点，供大家参考：

菠菜：联合治疗是目前一个热门的话题，手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗，如何有机组合，您怎么看未来的前景?

陈教授：我个人谨慎看待这些联合治疗的手段，因为目前的联合治疗更多的是一些随机的甚至是有些盲目的联合。比如，某药企恰好有个其他什么药，他们希望和热门的PD-1/PD-L1抗体联合，期待能有好的效果。这些联合治疗现在大多是由药物公司在导向，很多都缺乏科学依据。当然，任何新生事物，一开始都是不完美的;就像西部大开发，刚开始的时候大家比较盲目，一窝蜂的去做，抢到一块算一块，到后来，热情冷却下来，渐渐地就会理性地去分析问题，总结经验教训，然后效果就会好很多。目前这种阶段，可能会持续3-5年，等这一批盲目的尝试，该失败的都失败了以后，大家就会更理性地看待联合治疗，然后设计出更合理的临床试验。科学的进展需要很长时间的艰苦探索和点滴积累，不是天上掉馅饼，捡到就可以吃的;中间还有很多的挫折，最终才会有一个理想的结果。科学进步的每一步，从基础研究到临床应用，都需要很长的时间，希望患者能够理解。