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超级曲线
最近我参与了几场肺癌的科普讲座，大家最关心的还是免疫疗法和靶向疗法，包括免疫和靶向药物的区别，长期生存，安全性，不良反应管理等等。
毫无疑问，最火爆的免疫治疗药物是PD-1抑制剂。它通过激活自身免疫系统抗击肿瘤。免疫药物之所以被称为革命性突破，不仅因为整体副作用小，也因为它第一次给不同类型的晚期癌症患者，带来了长期生存的希望。
即使面对晚期肺癌，PD-1抑制剂也可能带来超级幸存者。
去年，全球第一个上市的PD-1抑制剂O药（纳武利尤单抗），把晚期非小细胞肺癌患者五年生存率从不到5%提高到16%，翻了3倍！（肿瘤不缩小，是不是药物就没用？）对于这样的晚期患者，这是了不起的成就。
今年4月，在美国癌症研究协会（AACR）年会上，我们更是看到了有史以来最大规模的肺癌免疫治疗长期生存汇总分析结果，再次证明了PD-1抑制剂确实能够为晚期患者带来长期生存。
在这个被称为超级曲线（Magacurve）的汇总分析中，研究者把O药的四项大型临床研究（CheckMate-017、CheckMate-057、CheckMate-063和CheckMate-003）中664名患者的4年生存率做了统计。这些患者在使用免疫治疗前，都接受过别的治疗。
结果显示，患者整体4年生存率为14%，历史上这个数据仅为4%-5%。
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免疫PK化疗
直接对比免疫和化疗组患者数据，最能说明问题。CheckMate-017和CheckMate-057都是3期随机对照临床试验，比较了肺癌二线治疗用O药（免疫药）或多西他赛（化疗药）。这俩试验是目前所有免疫治疗3期临床试验里，跟踪患者生存期最长的。
数据看起来也非常让人振奋。
整体来看，接受O药治疗的患者4年总生存率是14%，化疗组和历史数据类似，只是5%。
如果把患者再分一下亚群后，更有意思。
首先，可以按照肿瘤PD-L1表达水平来分组。
理论上，PD-L1表达高的肿瘤患者，更有可能从PD-1抑制剂中获益。数据显示，使用O药后，PD-L1阳性（>1%）的患者，4年生存率是20%，而PD-L1表达水平<1%的患者，4年生存率是9%。在两种情况下，都高于化疗的4%。
因此，虽然PD-L1阳性患者受益更大。但无论肿瘤是否表达PD-L1，肺癌患者二线使用免疫肿瘤治疗都可能响应。
这一方面证明PD-L1表达有一定的预测价值，但也体现了它的局限。很显然，一小部分PD-L1阴性患者也能从中获益。怎么找到这些人，是目前临床研究的难点和热点。
研究者还做了一些探索性的分析，比如按照患者使用药物6个月后的效果来分组，结果就更有意思了。
刚才说了，患者用O药后，整体4年生存率是14%。但如果患者在用药6个月后肿瘤能够显著缩小（部分缓解或完全缓解），那么这部分患者有58%的都能活超过4年！
相比而言，使用化疗有效的患者，4年生存率只有12%。
58%的生存率，对于晚期肺癌患者而言，闻所未闻！
从图中也可以看出，患者用药6个月后，即使肿瘤没有显著缩小，只是处于疾病稳定状态，4年的生存率也有19%。相比之下，使用化疗后肿瘤稳定的患者，4年生存率只有2%。
这意味着，即使用肿瘤免疫治疗药物后肿瘤没有缩小，患者和肿瘤长期共存的概率也大大提高。
更为重要的是，从生存曲线中能看出。对于响应肿瘤免疫治疗的患者而言，两年以后，曲线就几乎是平的。
这说明什么？
说明只要活过两年的患者，几乎都能活过4年。这再次证明了免疫疗法的一个巨大优势：长期生存！
一个月以后，我们将在世界肺癌大会上看到这两个随访时间最长的肿瘤免疫治疗III期临床研究的5年生存数据。如果这条曲线持续保持水平，那就真的可以说是“超级幸存者”了。
试想一下，如果响应免疫治疗的晚期肺癌患者，最终50%以上都能临床治愈，这该是多么振奋人心的消息！
3
中国人群数据
上面的数据主要来自欧美人群，在中国患者中的数据怎么样呢？
情况非常类似。
比如，在代号为CheckMate-078的研究中入组的患者90%是中国人，是全球首个以中国人群为主的肿瘤免疫治疗III期临床研究（重磅报告！PD-1抑制剂nivolumab首次针对中国肺癌人群取得成功!）。结果显示，肿瘤免疫治疗药物在中国人群中疗效和安全性都和欧美人群类似，鳞癌和非鳞癌患者都可能获益。
另一方面，最近在国际药物经济学与结果研究学会（ISPOR）年会上，看到了一项亚裔人群使用免疫疗法的真实世界研究。
研究者通过分析Flatiron公司的医疗数据库，发现美国的华裔肺癌患者在二线使用O药后，中位生存期是12.7个月，一年的生存率是52%。
这个数据和在中国临床研究的结果非常类似，也是显著好于化疗。
虽然目前PD-1抑制剂都只对一部分患者有效，但毫无疑问已经改变了很多晚期患者的命运。
随着肿瘤免疫治疗长期生存患者的出现，对副作用的管理也变得越来越重要。以前我们注意短期副作用，现在长期副作用也得开始研究了。
关于目前PD-1抑制剂的副作用，业内普遍的共识是：
● 作为一种新型的治疗手段，肿瘤免疫治疗在作用机制、疗效评估和不良反应管理等方面均不同于传统治疗。
● 相对化疗而言，免疫治疗不良反应发生率要低很多，且大多为轻中度，通过早期发现早期处理，绝大多数是可处理的。
所以，一方面大家还是要注意免疫治疗的特定副作用，找有经验的医生。另一方面也不用害怕，只要遵医嘱，不超适应症用药，安全性是可控的。
特别期待看到中国患者使用免疫疗法后的长期生存数据，不管是临床试验还是真实世界数据。我坚信，很多响应PD-1抑制剂的中国患者，也会成为超级幸存者！
致敬生命！
参考文献：
1.Pooled Analysis ofLong-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab inUnresectable or Metastatic Melanoma. J Clin Oncol. 2015 Jun 10;33(17):1889-94.
2.CT195 / 9 – Long-termsurvival outcomes with nivolumab (NIVO) in pts with previously treated advancednon-small cell lung cancer (NSCLC): Impact of early disease control andresponse. AACR 2019, Abstract CT195.
3.Real World Effectiveness ofNivolumab in Asian Patients in the United States Flatiron Health Database. ISPOR2019, Abstract PCN6
本文仅供医学药学专业人士阅读
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