太长不看版：
1）M7824，全新一代免疫药物迭代登场，同时阻断PD-1通路与TGF-β通路，多通路抑制免疫逃逸，创造免疫治疗全新时代；
2）初步临床数据显示：M7824“优于”PD-1，最重要的是，M7824中国区临床试验即将同步开启！
免疫治疗的诞生为癌症患者带来的划时代进展毋庸置疑。
用一句话总结就是：免疫治疗终结了“晚期癌症不可治愈”这条魔咒，并让癌症患者的五年生存率有了成倍的提升。
但免疫治疗的缺陷想比大家也很清楚：PD-1抑制剂有效率并不高，仅有约20%的患者能对PD-1抑制剂的治疗产生应答，实现长久控制。
究其原因，就在于癌细胞狡猾的特质，免疫逃逸。人体免疫是我们体内最强大的健康卫士，肩负着“消灭异己”的任务。而癌细胞作为健康细胞变异的“叛军”，在逃避免疫追杀的同时学会了一种特殊的伪装——PD-L1蛋白表达。
当癌细胞在自己身体表面制造出PD-L1蛋白后，就相当于拥有了一张人体“身份证”。它与免疫细胞表面的PD-1蛋白结合后，免疫细胞就会将癌细胞当做自己人，放弃追杀。PD-1抑制剂的作用，就是将免疫细胞表面的PD-1蛋白给抑制住，这样一来，当癌细胞再次掏出PD-L1蛋白这张“身份证”时，免疫细胞就会发现其伪装，马上消灭这个手持假证的叛军。
但为什么PD-1抑制剂的有效率仅有20%？原因在于狡猾的癌细胞不仅只有PD-1这一条伪装自己的方式。除了PD-1以外，免疫逃逸的通路还有TGF-β、TIM-3、CTLA-4等多种方式，这就相当于癌细胞除了PD-L1蛋白这一张身份证以外，还有其他的护照、驾驶证、户口本等五花八门的身份证明。
——如果患者体内的癌细胞足够狡猾，那PD-1免疫警察也无能为力。
之所以做了这么多免疫治疗的科普，只为了引出今天我们要介绍的划时代免疫药物——多通路免疫治疗药物M7824。我们姑且暂把它称为“升级版”PD-1抑制剂。
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同时阻断PD-1和TGF-β两条通路
M7824效率更强！
上文中提到，癌细胞逃避免疫追杀的手段就是通过免疫逃逸，制作假的身份证明来实现的，并且大多数情况下癌细胞还不止一种“身份证明”。
那么，提高免疫警察的业务素质，让他们具备识破多种假证件的能力，理论上对癌细胞的追杀效率会更高？事实上，我们已有临床数据支持这样个结论。
多个临床数据已经表明：PD-1抗体联合CTLA-4抗体要比单独使用PD-1抗体的疗效更好，这说明这条路或许可行。
M7824就是这样一个药物：同时阻断了PD-1和TGF-β通路。下图是它的结构示意图：上半部分是PD-L1抗体区，阻断PD-1：PD-L1通路，发挥一般PD-1/PD-L1抗体的功能；下部分是抗TGF-β区，能够封闭TGF-β通路，减轻其对免疫细胞的抑制，同时也降低癌症转移的机会。
M7824结构示意图
所以，从设计上来说，M7824同时针对PD-1和TGF-β靶点，比单独PD-1的抗体可能会有优势。同时，在小鼠的肿瘤模型中，有一些数据也支持M7824比单独使用PD-1抗体效果更好。
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M7824：初步临床数据
“优于”PD-1抗体
不过，检验药物有效性的唯一标准还是临床试验。截止目前，M7824已经公布了多项早期临床试验数据，效果都还不错，“优于”PD-1单药的临床数据。当然，标题带引号是因为这只是初步判断，后续还需更多临床试验证实。
2018年6月初，在全球最权威的美国临床肿瘤协会年会（ASCO）上，M7824公布了两项重磅临床数据，确实很惊艳。
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非小细胞肺癌
有效率最高达71.4%
临床设计：
实验招募了80位没有用过PD-1抑制剂的晚期非小细胞肺癌患者，其中40位使用500mg剂量，另外40位使用1200mg剂量，2周一次。
临床数据：
在1200mg剂量组的40位患者中，M7824的有效率明显高于PD-1的历史数据，显示出了“升级版PD-1”的潜力，具体如下图：
● 在所有40位患者中，M7824的有效率高达27.5%，而PD-1一般只有18%
● 在PD-L1阳性患者中，M7824的有效率高达40.7%，而PD-1一般只有18-27%
● 在PD-L1高表达患者中，M7824的有效率高达71.4%，而PD-1一般只有29-44%
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HPV阳性肿瘤：有效率41.7%
临床设计：
实验招募了17位HPV相关癌症，包括肛门癌、宫颈癌和少数头颈鳞癌患者，其中12位患者有确定的HPV感染，使用不同剂量的M7824进行治疗。
临床数据：
在这12位确定HPV感染的患者中，一位患者肿瘤完全消失，4位患者肿瘤明显缩小，1位患者肿瘤稳定不进展，总的有效率高达41.7%。而PD-1抑制剂针对这类患者的一般有效率在15-20%，所以，M7824再次显示了优势。
在安全性方面：M7824的副作用包括瘙痒、食欲下降等，总体安全可控。不过，肺癌1200mg剂量的40位患者中，4位患者由于治疗相关不良反应退组。
“升级版”免疫治疗药物M7824
要在中国大陆正式开始临床试验了！
随着中国的医疗体制不断进步，我们终于可以同时开始顶尖药物的临床试验了。
近期，M7824的研发厂商，德国默克计划启动PD-L1/TGFβ双抗M7824在中国的二期临床实验。临床方式为单臂，国际多中心进行。其中计划总招募人数为141人，包括中国患者50人。
咚咚及时跟进了此次划时代的“升级版”PD-1药物的临床试验，感兴趣的患者可以下载“咚咚肿瘤科”app，在app首页点击招募板块了解本次招募信息。同时，如果有患者有关于这个临床的更多消息，欢迎在文章下方留言。
咚咚提醒：
1. 除M7824以外，咚咚招募平台目前还有多个国产/进口的PD-1/PD-L1临床试验正在招募患者，患者可以通过下面的文章具体了解：咚咚独家免费临床新药招募来啦！
2. 虽然M7824看起来不错，但是这都是早期临床数据，入组的患者只有几十个人，不排除后续随着入组人数的增加，有效率降低，临床试验失败。
参考资料：
[1]http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_218971.html
[2]http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_217737.html
本文仅供医学药学专业人士阅读
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