这个用了60年的化疗药，竟被发现是种免疫治疗药物？

星爷的电影《功夫》告诉我们，不要小看你身边那些其貌不扬的人，因为里面可能隐藏着绝世高手。

这不，最近哈佛大学的科学家就发现，一款被世人用了60年的广谱抗癌老药——环磷酰胺，竟然身怀免疫治疗绝技！

高剂量的环磷酰胺不仅能直接杀死癌细胞，还能将巨噬细胞引到骨髓，并激活巨噬细胞的“胃口”，大口大口地吃掉癌细胞，对于治疗淋巴瘤有奇效。并且，高剂量环磷酰胺还可以解除目前一线治疗药物遇到的抗性，大幅增强其治疗效果。

目前研究者们已经开展了相关的临床试验，相信在不久的将来我们就能看到其临床效果。相关发表在著名学术期刊《癌症发现》，论文的第一作者是Chen Lossos博士，通讯作者是David M. Weinstock教授^[1]。

 

Weinstock教授（来自哈佛大学）

 

1954年，环磷酰胺首次被FDA批准作为一种标准的抗癌药^[2]。

1959年，英国医生Denis Parsons Burkitt和他的同事，首次将环磷酰胺用于治疗一种死亡率100%的儿童淋巴瘤——伯基特（Burkitt）淋巴瘤，取得了惊人的效果。并且有时候，仅需单独使用高剂量的环磷酰胺，就能将这种侵袭性的癌症治愈^[3]。

环磷酰胺治疗癌症的原理一般被认为是其烷基化作用，它能将烷基基团转移到癌症细胞的DNA上，导致DNA断裂，抑制DNA的合成，并诱导细胞凋亡 。

在随后的发展中，低剂量的环磷酰胺以及其他的烷基化试剂，逐渐被用于治疗多种癌症，包括乳腺癌、卵巢癌和儿科癌症等等，因此，环磷酰胺也被称为第一种广谱抗癌药^[2]。

 

Burkitt淋巴瘤（来自wikimedia）

 

不过，在后面的研究中，人们却渐渐发现环磷酰胺的效果过于好了，超出了烷基化试剂应有的能力^[4]。

比如，高剂量的环磷酰胺能直接清除骨髓中的淋巴瘤。

此外，利妥昔单抗和阿伦单抗两种治疗淋巴瘤的一线治疗药物，虽然能清除血液和脾脏中的淋巴瘤细胞，但是在骨髓中却遇到了强烈的耐药性，而高剂量的环磷酰胺，能解除这种耐药性^[5]。

Weinstock教授团队的研究人员就发现，与阿霉素这种同样是引起DNA断裂，引发细胞凋亡的抗癌药相比，单独使用高剂量的环磷酰胺，能将小鼠骨髓中的淋巴瘤细胞降为阿霉素的1/10。

而且，与阿霉素与阿伦单抗联用相比，环磷酰胺与阿伦单抗联用的效果强88-160倍，并大幅提高肿瘤小鼠的存活率。

 

环磷酰胺（CTX）治疗淋巴瘤

 

在人们之前的认知中，环磷酰胺和阿霉素一样，都是用过引发DNA断裂，诱导细胞死亡的。不过，现在发现环磷酰胺的效果这么强，可能不仅仅是DNA断裂这么简单了。

环磷酰胺的强大效果到底来自哪里？

其实之前人们还观察到，虽然环磷酰胺具有极强的淋巴消除作用，但是却唯独对巨噬细胞没有抑制效果，反而会增加巨噬细胞的癌细胞清除能力^[6]。

因此，环磷酰胺杀癌细胞以及增强单抗效果的作用，可能都是通过巨噬细胞来完成的。

研究人员在小鼠进行实验发现，原来环磷酰胺能吸引巨噬细胞向骨髓移动，增加骨髓中巨噬细胞的数量。

更重要的是，环磷酰胺能改变巨噬细胞的促吞噬因子和抗吞噬因子，大幅增强其吞噬能力，让巨噬细胞大口大口的“啃”癌细胞。

 

巨噬细胞的吞噬作用

图片来自clincancerres.aacrjournals.org

 

因为利妥昔单抗和阿伦单抗的抗癌作用之一，也是通过增强巨噬细胞的吞噬能力进行的。因此，环磷酰胺对巨噬细胞的招募和激活，也对这两种单抗起到了明显的增幅作用。

随后，研究人员还通过单细胞测序发现，环磷酰胺能增加骨髓中多种细胞因子，如VEGF和IL-16等的表达，特异性地招募巨噬细胞。此外，环磷酰胺还会激活多种基因，增强巨噬细胞的吞噬能力。

现在，真相大白了，原来人们用了60年的抗癌药，竟然还是一个免疫治疗药，难怪效果非凡！

为了验证环磷酰胺在人体中的效果，研究人员已经发起了一个用环磷酰胺加阿伦单抗，治疗CD-52阳性淋巴瘤患者的临床试验（NCT03132584）。

相信我们很快就能见到它的真实实力了。

 

 

参考资料：

[1] Lossos C, Liu Y, Kolb K E, et al. Mechanisms of lymphoma clearance induced by high-dose alkylating agents[J]. Cancer Discovery, 2019.

[2] https://www.sciencedaily.com/releases/2019/07/190701144521.htm

[3] Clifford P, Singh S, Stjernswärd J, et al. Long-term survival of patients with Burkitt’s lymphoma: an assessment of treatment and other factors which may relate to survival[J]. Cancer research, 1967, 27(12): 2578-2615.

[4] Yang W, Soares J, Greninger P, et al. Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC): a resource for therapeutic biomarker discovery in cancer cells[J]. Nucleic acids research, 2012, 41(D1): D955-D961.

[5] Pallasch C P, Leskov I, Braun C J, et al. Sensitizing protective tumor microenvironments to antibody-mediated therapy[J]. Cell, 2014, 156(3): 590-602.

[6] Wang Y J, Fletcher R, Yu J, et al. Immunogenic effects of chemotherapy-induced tumor cell death[J]. Genes & diseases, 2018, 5(3): 194-203