表观遗传药物：大幅增敏PD-1、克服PD-1耐药

今天，我们来介绍一组全新的抗癌药：表观遗传学药物。简言之，这是一类新型的抗癌药，是近几年来学术界和药厂关注的“新宠”。

必须一提的是，初步临床数据显示：表观遗传学药物可能是PD-1抗体的“黄金搭档”，可以增敏甚至逆转PD-1抗体耐药。

大家对遗传学多少有点了解，说白了就是“龙生龙，凤生凤，老鼠的儿子会打洞”，那“表观遗传学”又是什么鬼？很多人可能都不理解。

所以，我们先来科普一下这个“表观遗传学”。

 

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表观遗传学和表观遗传药物

 

大家应该都知道，人都是由一个受精卵发育而来，因此，一个人全身所有细胞里的DNA/基因等基本都是相同的，一半来自父亲，另一半来自母亲。

那么，问题就来了，人的胰岛细胞会合成胰岛素，却不会分泌胃酸；而胃壁细胞会分泌胃酸，却不能合成胰岛素；这是为什么呢？胰岛细胞和胃壁细胞，含有的DNA/基因基本一样，为何会有这种差异呢？

 

 

原因有很多，其中一个就是表观遗传学调控。生物体在进化过程中，产生了很多高明的手段，可以在保持DNA/基因等遗传意义上的“命根子“基本稳定的前提下，让不同细胞或相同细胞在不同环境下，表达不同的蛋白质，发挥不一样的功能。这些高明的手段之一，就是通过表观遗传学调控，包括组蛋白甲基化和乙酰化、DNA的甲基化等。

人类的遗传物质，也就是DNA，是生命的蓝图和代码，也是父母遗传给子女最本质意义上的“传家宝”。这整套遗传物质如此重要，肯定要有“带刀侍卫”、“御林军”之类的保安同志，死死地保护起来，负责保护和维持DNA稳定性的东西，就是组蛋白。请看下面这张图：图中橙色圆柱型的东西就是组蛋白，蓝色的线条就是DNA，DNA就是一圈一圈缠绕在组蛋白上的。

 

 

所谓组蛋白的甲基化和乙酰化，就是给组蛋白（橙色柱子）贴纸条。甲基化就是贴“封条”，贴上封条，缠绕在这段柱子上的DNA就被封印起来，不会指导合成相应的蛋白质。举个例子，在胰岛细胞中，负责指导合成胃酸的DNA有可能就是这样被封印起来，休眠了，因此胰岛细胞不会合成胃酸。

相反，乙酰化就是贴”开工符“，被乙酰化的区域，其缠绕着的DNA就会开始工作，指导合成相应的蛋白质，积极参与相应的生命活动。

这一套通过贴纸条“留言“来关闭或开启特定基因表达的高明手段，原本是正常细胞进化而来的有益无害的调控方式，却经常不幸地被狡猾的癌细胞所利用：癌细胞故意给负责抑制癌症的”抑癌基因“贴”封条“（甲基化）阻止它的功能，给促进癌症的”癌基因“贴”开工符“（乙酰化）加速它的功能，这样一来抑制癌症的功能被休眠，而促进癌症的功能被加油，癌细胞欢快地长了起来。

魔高一尺，道高一丈。知道了癌细胞和表观遗传学的关系，对应的表观遗传学药物也就应运而生，其主要功能就是跟癌细胞对着干——“撕封条、撕开工符”。其中最有代表性的药物就是：甲基转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂。

近年来，越来越多的证据显示：这两类表观遗传药物，可以大幅度提高PD-1抗体的敏感性甚至克服PD-1的耐药，从而显著提高抗癌的疗效。

 

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甲基转移酶抑制剂与PD-1抗体

 

2019年4月30日，肿瘤学领域顶尖杂志《JCO》发表了解放军总医院生物治疗科韩为东教授领衔的一项2期临床试验结果，发现甲基转移酶抑制剂（地西他滨）可以增敏PD-1疗效，逆转耐药。

这项研究入组了86名复发难治性（入组患者至少已经接受过2套其他标准治疗，结果依然复发、进展）的经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者，一共分成3个小组，患者情况和疗效具体如下：

● 第一组：19名未接受过PD-1治疗的病友，接受恒瑞PD-1单药治疗，有效率90%，完全缓解率32%；

● 第二组：42名未接受过PD-1治疗的病友，接受恒瑞的PD-1联合甲基转移酶抑制剂（地西他滨）治疗，有效率为95%，完全缓解率71%；

● 第三组：25名接受过PD-1治疗，但是治疗无效或者耐药的病友，接受恒瑞PD-1联合甲基转移酶抑制剂（地西他滨）治疗，有效率为52%，完全缓解率为28%。

 

 

所以：第二组和第一组对比，可以发现，地西他滨的加入，让完全缓解率翻了一倍多（从32%到71%）；第三组数据显示，PD-1单药无效或者耐药的cHL病人，联合上地西他滨后超过一半（52%）的患者客观有效。

地西他滨的加入，不仅提高了完全缓解率，似乎也能提高疗效的维持时间。整组患者随访半年以上，发现第一小组6个月的疗效保持率为76%，第二小组是100%。此外，患者的生存期也明显延长。

这一串数据，说明地西他滨可能拥有增敏PD-1并克服耐药的强悍实力，当然，后续还需要更大规模的研究来进行确认。PD-1联合地西他滨这样的方案，不仅仅在淋巴瘤中有好处，在其他实体瘤中也有小规模的不俗的数据。详见文章：地西他滨：多种实体瘤，控制率突破75%

 

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组蛋白去乙酰化酶抑制剂

与PD-1抗体

 

除了甲基转移酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶抑制剂也不甘示弱。在体外细胞实验以及动物模型中，组蛋白去乙酰化酶抑制剂已经多次被证明可以增敏PD-1抗体。然而，体外试验做了几千上万遍，也是不作数的，最多只能说是间接的提示，不能作为实打实的证据。

那么，到底有没有病友尝试过这样的搭配呢？当然是有的。

2019年4月16日，来自德国海德堡大学（这是全欧洲享有盛誉的肿瘤免疫学研究重镇）的Becker JC教授报道了相关的临床实例。4名晚期默克尔细胞癌患者接受单药PD-1抗体治疗无效，深入的免疫学分析提示：患者肿瘤组织中抗原呈递相关的蛋白表达过低，导致肿瘤相关的抗原不能被处理、呈递，从而导致T细胞不能识别肿瘤，最终导致免疫治疗无效。

紧接着，两名患者接受了PD-1抗体联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂panobinostat（帕比司他）治疗，其中一位患者治疗后活检提示：抗原呈递相关蛋白的表达明显提高，肿瘤组织中浸润的T细胞明显增多。

遗憾的是，这2位患者均在用药后3个月之后停止治疗，肿瘤进展。不过，该研究小组依然认为应该开展更大规模的临床试验，来验证这种联合治疗方案的安全性和有效性。

据了解，在国内也有一个PD-1抗体联合表观遗传学药物的临床试验，使用的是信达的PD-1单抗+信达IBI305（国产贝伐）+微芯生物的西达本胺，三药联合用于晚期肠癌。该临床试验正在紧锣密鼓的筹备中，预计将在国内招募志愿者，探索和论证PD-1抗体联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂的安全性和疗效。

咚咚提醒：目前，表观遗传学药物+PD-1单抗依然处于早期临床探索阶段，部分临床试验入组人数有限，请广大病友慎重选择。

 

 

参考文献

1. Addition of Low-Dose Decitabine to Anti–PD-1 AntibodyCamrelizumab in Relapsed/Refractory Classical Hodgkin Lymphoma. DOI https://doi.org/10.1200/JCO.18.02151

2. MHC class-I downregulation in PD-1/PD-L1inhibitor refractory Merkel cell carcinoma and its potential reversal byhistone deacetylase inhibition: a case series.Cancer Immunol Immunother. 2019 Apr 16. doi:10.1007/s00262-019-02341-9

3. HDAC inhibitors enhance T cell chemokineexpression and augment response to PD-1 immunotherapy in lung adenocarcinoma.Clin Cancer Res. 2016 Aug 15; 22(16): 4119–4132.

4. Alterations of immune response of Non-Small CellLung Cancer with Azacytidine. Oncotarget. 2013 Nov;4(11):2067-79.

5. The safety, efficacy, and treatment outcomes of acombination of low-dose decitabine treatment in patients with recurrent ovariancancer. Oncoimmunology. 2017 May 17;6(9):e1323619.

6. Increased IFNγ+ T Cells Are Responsible for theClinical Responses of Low-Dose DNA-Demethylating Agent Decitabine AntitumorTherapy. Clin Cancer Res. 2017 Jul 13. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1201

7. An open-label, single-arm, phase I/II study oflower-dose decitabine based therapy in patients with advanced hepatocellularcarcinoma. Oncotarget. 2015 Jun 30;6(18):16698-711.