2017年7月，美德两个科学家团队分别发布了开天辟地式的研究成果，他们首次利用抗癌个性化疫苗在黑色素瘤患者中大获成功，展示了癌症疫苗在癌症治疗领域的巨大潜力。
近年来，CAR-T细胞免疫疗法也在多种血液肿瘤中取得惊人的成功。
当这两种最具潜力的抗癌疗法相遇，会擦出什么样的火花呢？前几天，发表在顶级学术期刊《科学》上的一项研究成果给了我们答案：碾碎实体瘤[1]！
麻省理工学院的Darrell J. Irvine团队设计了一种癌症疫苗，最高能使注射进小鼠体内的CAR-T细胞数量提高200倍，多种抗肿瘤功能提升5-10倍。经该疫苗“涡轮增压”的CAR-T细胞大军，浩浩荡荡地杀向多种实体瘤，可以使60%模型小鼠的肿瘤完全消失。
并且，他们还证实，该疫苗对人源CAR-T细胞也有效。目前，他们已经将该技术授权给一家公司进行测试，并希望在1-2年内进行人体试验[2]。本文的第一作者是Leyuan Ma博士。
左：Irvine教授；右：Leyuan Ma博士
图片来自MIT
虽然CAR-T细胞承载着人们对癌症治疗的无限希望，但是在面对实体瘤时，却失去了往日征战血液肿瘤时的风光，多以失败告终。
实体瘤是肿瘤细胞在人体内占山为王形成的坚实堡垒。用CAR-T细胞对付血液肿瘤时，战斗形式是围剿游兵散勇；而对付实体瘤时，面对的就是坚固的城池了，CAR-T细胞需要进行艰苦的攻坚战。
并且在实体瘤中，CAR-T细胞还会受到高钾、高胆固醇以及免疫抑制因子的压制，会很快耗竭，失去抗肿瘤能力。
此外，由于输回患者体内的CAR-T细胞数量有限，难以对肿瘤形成兵力优势。
这都是CAR-T细胞对实体瘤失利的可能原因。简单来说，就是兵力不够，战斗力也不足。
解决办法当然就是加大兵力，增强战斗力。不过，说起来容易做起来难，很多尝试都失败了。
来自MIT
疫苗在人类的抗感染史上，立下了赫赫战功。
随后，科学家还它引入癌症治疗领域，并取得了一系列重大进展。
用疫苗治疗癌症的主要原理，就是利用肿瘤细胞特异的抗原增强体内T细胞的免疫反应，达到抗击癌症的效果[3]。
Darrell J. Irvine团队就一直在进行肿瘤疫苗方面的研究。2014年，他们发明了一种两亲疫苗，能将体内具有抗肿瘤活性的T细胞数量，提高30倍以上，并且还能大幅减少疫苗的毒副作用，相关研究发表在《自然》上[4]。
这个两亲疫苗由两部分组成，一端能激活T细胞的肿瘤抗原，另一端则能与血液中的白蛋白结合，中间由脂类物质链接。白蛋白广泛存在于人体血液中，并且能通过血液循环进入淋巴循环，进入淋巴结。这样，这个两亲疫苗就能“缠着”白蛋白把它带进淋巴结了。
我们知道，淋巴结可是各种免疫细胞的大本营，其中就有对T细胞激活至关重要的抗原呈递细胞，如树突细胞。
而这个两亲疫苗的抗原端还连着一段多肽，这个多肽能够插入抗原呈递细胞膜中，并使肿瘤抗原连在抗原呈递细胞上。
两亲疫苗的原理
你可能看出来了，科学家设计这个两亲疫苗的目的，就是想让T细胞和抗原呈递细胞更加亲近，并且是在“家”里。
而亲近的结果就是，诞生了更多抗肿瘤能力的T细胞~（突然觉得Darrell J. Irvine教授有点像月老……）
既然这个两亲疫苗能促进内源T细胞的增殖和激活，那它对CAR-T细胞很可能有有效。
你可能猜到他们想干什么了，给CAR-T细胞和抗原呈递细胞牵红绳！
你还别说，这个红绳的效果还真不错。
研究人员先给小鼠注射了5万个CAR-T细胞，随后又注射了两亲抗原和佐剂，一段时间后，发现CAR-T的比例最高达到了总T细胞的70%，在数量上是对照组的200倍。
疫苗（amph）大幅提升CAR-T细胞数量
此外，研究人员还在另一个实验中发现，两亲抗原处理后，CAR-T细胞的抗肿瘤能力也更强了，多种效应功能，如分泌干扰素、颗粒酶水平等，提高了5-10倍。
也就是说，这个两亲抗原既大幅促进了CAR-T细胞的体内扩增，又明显提升了其效应能力。达到了既增加CAR-T细胞兵力，有增强其战斗力的目的。
那现在兵强马壮的CAR-T细胞大军实战能力究竟如何呢？
研究人员在胶质母细胞瘤、乳腺和黑色素瘤等实体瘤小鼠模型中进行了检测，发现相比对照组，在两亲抗原的加持下，CAR-T细胞能够大幅缩小肿瘤的体积，延长肿瘤小鼠的生存期，并使得60%小鼠的实体肿瘤完全消失，并且没发现明显的毒副作用，效果好得惊人！
疫苗（Vax）大幅增强CAR-T抗癌效果
不仅如此，接受治疗的小鼠还保持了对癌细胞的长期免疫记忆，在开始治疗的75天后，再次注射同种癌细胞，这些癌细胞会很快被免疫系统清除。
并且，令人惊叹的是，又过了50天后，给这些小鼠注射少量其他种类的癌细胞，免疫系统竟然能将这些癌细胞也清除掉！
当然，以上实验是在小鼠中进行的，是否适用于人类呢？
研究人员又在体外检测了其对人类CD19-CAR-T细胞的作用，发现具有相同的刺激效果。
可见，该技术具有极大的临床应用潜力。
对此，Irvine教授说道:“在病人身上进行测试这种方法，一点障碍都没有。我希望在未来一到两年内，能在病人身上得到检验。”[2]
参考文献：
[1] Leyuan Ma et al. Enhanced CAR–T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor. Science, 2019, 365, 162–168.
[2] http://news.mit.edu/2019/car-t-cell-therapy-cancer-0711
[3] Der Burg S H, Arens R, Ossendorp F, et al. Vaccines for established cancer: overcoming the challenges posed by immune evasion[J]. Nature Reviews Cancer, 2016, 16(4): 219-233.
[4] Liu H, Moynihan K D, Zheng Y, et al. Structure-based programming of lymph-node targeting in molecular vaccines[J]. Nature, 2014, 507(7493): 519-522.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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