肠道菌群和免疫治疗，吃益生菌到底有用么？

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最近十年，抗癌领域最大的革命是免疫治疗。

而免疫治疗领域近期最大的发现之一，则是肠道菌群居然对肿瘤免疫治疗效果有着巨大影响。

谁能想到，和肿瘤相隔十万八千里，看似毫无联系的肠道细菌，居然能决定免疫药物对皮肤癌、肺癌、肾癌、膀胱癌等肿瘤会不会起效！

2015年，两篇《科学》杂志发表的重磅论文正式点燃了肠道菌群和免疫治疗关系的研究。美国和法国的两个团队，用类似的方法，证明了在小鼠模型里，肠道菌群对PD-1类免疫疗法是否起效起到了决定性作用。注意，不是简单的影响，而是极其重要的作用！

这是动物模型，文章一发表，所有人都追在问同一个问题：患者身上也是这样么？

答案是肯定的。

经过3年的研究，三篇关于真实癌症患者的研究数据在《科学》杂志发表，证实了肠道菌群在抗癌治疗中的重要作用。

 

 

其中法国的一篇文章研究了肺癌、肾癌和膀胱癌患者对免疫治疗的反应。

他们发现，如果患者在免疫治疗前后（治疗前两个月+治疗开始后一个月）使用过广谱抗生素，让体内细菌，包括肠道菌群紊乱，免疫治疗效果就非常差。无论是无进展生存期，还是总生存期，都显著低于没有使用广谱抗生素的患者。

这提示，一个健康完整的肠道菌群环境，对于抗癌免疫治疗是非常重要的。

 

 

更为有趣的是，肠道菌群的效果是可以移植的。

把临床上响应PD1疗法患者的粪便（包含菌群）移植到老鼠模型上面，发现这些老鼠也能更好地响应免疫药物。相反，移植了临床上不响应的患者菌群的老鼠，也不太响应免疫疗法。

另外两项来自美国，针对皮肤癌的研究也证实了这个观点。临床上响应免疫治疗的患者，肠道菌群组成和其它患者是不同的。移植响应患者的“好菌群”给老鼠，能增强免疫治疗的效果，反之，则没有效果。

另一个有趣的事情是，虽然身体其它地方也有菌群，比如口腔，但只有肠道菌群和免疫治疗相关性最高。研究没有发现口腔菌群和免疫治疗效果的相关性。

 

 

把这些研究放在一起看，可以得出结论：

1：肠道菌群和免疫系统关系密切，对肿瘤免疫治疗效果影响巨大。

2：不同的菌群对免疫疗法的影响是不同的。有些“好菌群”能显著增强免疫疗法效果，而“坏菌群”就不行。

那么问题来了，到底什么是“好菌群”，什么是“坏菌群”？

 

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这个患者最关心的问题，答案却比想象的复杂得多。因为三篇论文，居然找到了三种截然不同的“好菌群”！

法国人找到的是嗜黏蛋白阿卡曼氏菌（Akk菌），美国北部研究小组找到的是长双歧杆菌、产气柯林斯菌和屎肠球菌，而美国南部研究小组找到的却是瘤胃球菌。

三篇文章找到的，能帮助免疫治疗的菌群居然没有交集？！

去年我在美国参加肿瘤免疫学术会议，正巧三个小组的科学家都在。第一位提问的听众就问了这个直达灵魂的问题：“你们仨做的研究，为啥找到的细菌完全不一样？！”

教授A（尴尬脸）：“这是个好问题。我们互相检查了另外两组的数据，发现至少分析部分没有问题。我们采集到的菌群确实是不同的。”

教授B（尴尬脸）：“我猜想和不同地区患者的环境，饮食有关系。可能美国和欧洲，甚至美国不同地区的“好菌群”就是不同的。”

教授C（尴尬脸）：“研究的肿瘤类型不太一样可能也有关系，美国是黑色素瘤，欧洲是其它实体瘤。还需要更大规模的研究。”

虽然大家都没直接说，其实答案其实很明显：我不知道！

 

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虽然三篇文章找到的具体细菌类型不同，但有个结论却是一致的：肠道菌群的多样性越好，免疫治疗效果越好！

也许比具体菌种更重要的，是肠道内到底有多少不同的菌！

在免疫治疗之前，肠道菌群就比较丰富的患者，体内免疫系统状态，包括免疫细胞数量和比例，就已经和肠道菌群比较单一的不同。在接受免疫治疗后，他们体内产生的抗肿瘤反应也不同。

这些都是欧美的研究，中国患者是否也类似呢？

这方面研究才刚刚开始，但确实看到了一些相似的结果。最近陆舜教授发表的论文显示，对于中国一些接受O药免疫治疗的肺癌患者，肠道微生物多样性高的效果明显更好。

 

 

比较无进展生存期的话，多样性高的患者能达到209天，而多样性低的患者才52天！

 

 

不出意料的是，中国这篇论文中找到和免疫疗效相关的菌群是长双歧杆菌、粪便普雷沃氏菌和Alistipes putredinis这三种菌，和国外的又有些不同。

这再次证明，研究肠道菌群和免疫系统的关系，地域性可能是非常重要的。中国和欧美可能差异巨大，中国不同地区，可能也差异巨大。

 

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最后再讲讲益生菌。

在肠道菌群的重要性被发现后，很多人开始推广益生菌。很多癌症患者也开始吃益生菌，除了宽泛地“调节身体”之外，也希望能增加免疫治疗的效果。

很多患者都问我：菠萝，我是不是应该吃点益生菌呢？

作为科学家，我们只能看数据说话。从目前的研究来看，某些益生菌对降低化疗副作用，比如腹泻有一定效果。在医生指导下，可以适当补充。

但益生菌对肿瘤免疫治疗的效果还是不清楚的，所以我并不推荐大家盲目补充。

一方面，还没有任何双盲临床试验的数据证明补充某种益生菌，能增强PD1免疫疗法效果，或者延长患者生存期。

另一方面，前面说了，不同地区的研究找到的好细菌是不同的。也就意味着，即使别人找到了有用的益生菌，也不一定适合你。那么不同地方的人，根据当地的环境和生活习惯，可能需要补充完全不同的益生菌。

到目前为止，科学界对到底什么菌能增强抗癌免疫疗法效果，依然没有共识，很多临床试验正在进行。对于中国患者，数据更是少得可怜。

如果谁现在就斩钉截铁地告诉你：“吃XX益生菌肯定能增加免疫疗法效果！”那一定是忽悠。

有人可能会说：我还是想随便吃点儿，万一有用呢？即使没什么用，至少没坏处吧？

这还真不一定。

首先，市面上的益生菌公司多如牛毛，鱼龙混杂。很多公司主要成本不是科学研究，而是打广告。到嘴里的东西，如果出现质量问题，后果不堪设想。想想当年的三鹿奶粉。

更重要的科学原因，是由于研究发现肠道菌群多样性和免疫治疗效果相关，因此补充单一的益生菌反而可能降低疗效。

上次会议上，《科学》论文的研究者也提到，他们分析了一些常年补充益生菌的患者，发现他们整体生存期并不比其他人更好，有一小撮人甚至更差。

核心原因，就是常年补充益生菌的人，体内的肠道菌群比较单一。

肠道就像一片土地，肠道微生物就像土地上的植物。

最好的生态环境，是植物品种丰富的雨林，高高低低，什么都有。单一补充益生菌，就像在土地上持续播种同一种植物。它或许能赶走杂草，但品种单一的树林肯定不是最好最平衡的生态。

北京这几年春天的杨絮让人头痛，已经成为一种污染。就是因为多年来，城市一直推广栽种单一物种：雌性毛白杨！毛白杨长得快，抗虫害，非常适合城市道旁绿化，就像“益生菌”一样招人喜爱。但只有这么一种树，缺乏多样性，最后的结果显然不是最好的。

吃什么东西能增加肠道菌群多样性？目前没有答案。

在搞明白之前，我觉得保持均衡饮食是最好的选择。

蛋白质、脂肪、碳水、蔬菜、水果、肉类……什么都吃一点，更可能养出多样化的菌群和平衡强大的免疫系统。

祝大家福如东海，寿比南山，菌如雨林。

致敬生命！

 

参考文献：

1. The Diversity of Gut Microbiome isAssociated With Favorable Responses to Anti-Programmed Death 1 Immunotherapy inChinese Patients With NSCLC. J Thorac Oncol. 2019 Apr 23.

2. Negative association of antibiotics onclinical activity of immune checkpoint inhibitors in patients with advancedrenal cell and non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2018 Jun1;29(6):1437-1444.

3. Increased diversity with reduced”diversity evenness” of tumor infiltrating T-cells for the successfulcancer immunotherapy. Sci Rep. 2018 Jan 18;8(1):1058.

4. Immunotherapy: Gut bacteria modulateresponses to PD-1 blockade. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Jan;15(1):6-7.

5. Gut microbiome influences efficacy ofPD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018 Jan5;359(6371):91-97.

6. Gut microbiome modulates response toanti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2018 Jan 5;359(6371):97-103.

7. The commensal microbiome is associated withanti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science. 2018 Jan 5;359(6371):104-108.