陈列平：我们的终极目标是要彻底治愈肿瘤-咚咚肿瘤科

采写 | 章剑锋

海报｜卢鑫彤

出品 | 网易科技《科学大师》栏目

陈列平是谁？

人头攒动，连门内过道上也站满了人，有的人站久了，干脆席地而坐。站着的和坐着的人，都在神情专注地引颈而听……。

这不是娱乐明星出现的场合，而是在一个关于肿瘤免疫治疗的学术演讲现场，演讲人叫做——陈列平。

他的身份，是美国耶鲁大学UTC癌症研究讲席教授、免疫学家，被誉为全球肿瘤免疫治疗先驱之一，但这还不足以完全概括他在国际肿瘤免疫学界的地位和影响力。

一度，他被视为是最有潜力摘得诺贝尔奖生理学或医学奖的科学家，呼声很高。去年，当该奖项最终宣布获奖人名单时，他却不在其中，这激起了好一阵的舆论波澜，议论者的言辞之间，不乏慨叹、不平、难过、遗憾。

“有媒体当时采访我，我说我曾经也感觉有点伤心，但是也就伤心个30秒，一分钟后我就不伤心了”。

去年10月，陈列平在北京参加一个重要学术会议期间，对网易科技《科学大师》记者这样说。在面对面的采访中，他把得诺奖比拟为买彩票，因为能中奖的人总是少之又少，“所以很多人可能做了很好的成绩，但是他不一定能得奖。但是你也不一定说他就是一个比诺奖获得者差的科学家，有的人甚至可能还要更好。”

与诺奖失之交臂，非但不使陈列平黯然失色，反而使他的名声更加响亮，走到哪里，都会被慕名者包围。

“2010年去美国肿瘤学会的年会（演讲），当时只有15人在听，而且都是跟我们有一定关系的人，很冷清。五年以后我们又去做报告，报告的主题是所有有效治疗肿瘤的方案都需要免疫系统的参与，这些治疗才可能根治肿瘤。那个时候底下坐的人比现在还多，都站满了，防火队员都说不能再增加了。”陈列平的老同学、美国得克萨斯大学西南医学中心病理学教授傅阳心在去年的未来科学大奖论坛现场讲述他们由冷转热、峰回路转的迹遇。

陈列平的成就与癌症免疫疗法密切联系在一起。简单来讲，就是他的实验室发现了具有抑制肿瘤免疫反应功能的PD-1/PD-L1通路，揭示了肿瘤在生长过程中抑制免疫反应的此类主要机制并鉴定了关键分子，首先建立了以PD-1/PD-L1通路为靶向的癌症免疫疗法，从而为抗PD-1/PD-L1药物的研发打下坚实的基础。这个研究最吸引人的地方在于，它不光只是在理论上而且是在临床实践上揭示出，医学上可以通过调高病人自身的免疫系统来杀死肿瘤细胞，而这比起化疗、放疗和靶向治疗，对肿瘤的长期疗效有着更好的效果。(1)

“临床试验证实了在目前十余种晚期癌症，包括肺癌、肾癌、黑色素癌、淋巴癌、头颈癌、膀胱癌、三阴乳腺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结肠癌、脑胶质癌等具有显著疗效。”。陈列平担任义务科学顾问的科普平台“咚咚肿瘤科”这样介绍PD-1/PD-L1搞体药物疗法的成果。(2)

“以PD1为基准的肿瘤免疫治疗是划时代的医学壮举，列平教授的贡献非常重要。第一次向全世界宣布免疫系统可以把肿瘤给杀掉，这是一个非常重要（的）定论。”全球知名药企赛诺菲集团全球研究部总裁刘勇军说(3)。

当你了解这些信息之后，也就不难明白，为什么陈列平走到哪里都会被众星捧月一样受到人们的围绕和关注。那是对生命代码被破解的某种本能反应和关切，很多面临死神威胁的癌症病人等待拯救，因为这位科学家的研究而大大提升逃脱的机率。而更重要的是，推动了这项举世瞩目的科研进展的科学家，还是中国走出去的。

划时代的科研发现

陈列平和他的团队在1992年到2002年间，率先发现肿瘤微环境中，特别是肿瘤细胞上过度产生一个免疫球蛋白样的分子，将其命名为B7-H1（现在又称PD-L1），并证明此分子的过度表达，选择性地抑制了肿瘤微环境中淋巴细胞的免疫反应。他的实验室还和其他实验室共同发现 B7-H1 （PD-L1）通过结合 PD-1 对免疫细胞的激活起抑制作用。

2018年诺奖获得者名单揭晓后，国内知名的专业自媒体《知识分子》曾刊文对陈列平的研究进行了上述相关介绍。

根据这些发现，陈列平及其团队首先发明用单克隆抗体阻断 PD-1/PD-L1 的结合，动物实验发现这样可以抑制肿瘤生长，这为抗 PD-1/PD-L1 抗体药物的临床研究奠定了坚实的基础。2006 年，陈列平在约翰霍普金斯医院发起并帮助组织了第一个抗体治疗的临床实验，证明PD-1抗体对恶性黑色素瘤、肾细胞癌和肺癌是有效的。现在，PD-1/PD-L1 抗体被誉为“肿瘤治疗抗生素”。(4)

《科学大师》记者了解到，不同于传统的手术、放化疗和靶向药治疗等癌症治疗方法，PD-1/PD-L1免疫疗法，可以通过相应的机制，使人体卫士T细胞能正常发挥作用，持续识别出肿瘤细胞并进行清除、杀死。临床效果来看，这种全新的热门疗法，不仅可以避免传统放化疗对免疫系统的破坏，在患者治愈率和成活率上，也有很大的提升。

PD-1/PD-L1免疫疗法图源：知乎

“目前，我们可以利用PD-1/PD-L1抗体完全治愈大约10%的已经被判了死刑的晚期实体癌症患者，这些患者经过治疗，已经超过五年完全没有肿瘤。另外还有同样病人中的至少20%，可以显著的延长生命，这是个鼓舞人心的巨大胜利。”陈列平自己这样讲。(5)

陈列平的老同学和合作者傅阳心进一步向网易科技《科学大师》解释，晚期肿瘤化疗中，平均的患者存活率只有3%左右，少数肿瘤可能高一些。但是PD-1/PD-L1免疫治疗能够超过20%。“当然这些病人，有一些可能过了几年也陆陆续续去世。但是到现在为止，这些治疗也有10%左右就算治愈了，可能五年、十年都不再复发。”

癌症对于人类的威胁，到了什么程度？世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构（IARC）去年发布了一份最新报告称，经估计，全世界罹患癌症的人数在“迅速增长”，仅2018年一年就新增1810万病例，死亡人数高达960万。到本世纪末，癌症将成为全球头号“杀手”，也是阻碍人类预期寿命延长的最大“拦路虎”。(6)

《科学大师》从相关的癌症生物学家那里了解到，癌症极其难治，是因为癌细胞多变，它的基因组不稳定，而且同一肿瘤中不同癌细胞之间存在多种层次的异质性，在漫长的潜伏期内，癌细胞一直在和人的身体免疫系统作斗争，不断积累突变，并分泌各种因子改变自己的微环境，躲开或削弱人体免疫系统的控制。

不管是对《科学大师》记者，还是在其他场合，陈列平不止一次说到，“肿瘤不是等着免疫系统来杀伤，它会反过来影响免疫系统，不让免疫系统杀伤它。”

不过，他的研究证实，人体的健康“长城”免疫系统并不是完全的失灵，它仍然是肿瘤的“杀手”。

“一方面是快速的杀手，淋巴细胞一激活，见到肿瘤马上就杀掉，这是比较快速的效果。但是免疫系统对肿瘤还有一个慢性的杀伤，也就有一个记忆细胞（Memory cell），一旦产生了正确的记忆细胞，可以终身在这里杀肿瘤。这跟打疫苗是一样的，小的时候打了疫苗以后很多情况就不用再重复打了，就是因为产生了记忆细胞。”(7)

陈列平介绍，PD1/PDL1疗法最重要的一项临床观察就是能够帮助免疫系统产生长期的记忆细胞，一旦将免疫系统调整到长期的记忆细胞状态，可以日夜不停地消除肿瘤，病人就可以长期存活，不必整天用药。(8)

陈列平把肿瘤微环境中的免疫缺陷比喻为被阻塞不畅的水流管道，提出可以通过医疗策略识别、纠正并解除这种阻塞，使之恢复正常的抗肿瘤免疫功能，同时也不会危及“管壁”——指各种治疗副作用。(9)

在这方面，据陈列平的观察，PD-1是目前被证明确实可以恢复免疫系统功能的正常化免疫治疗，他说，这种疗法是把“战场”引到肿瘤周围去，人的全身并没有受到太大的影响，副作用要低很多。其他的治疗，目前来看都失败了，或者在这方面效果都不太好。(10)

从不被待见到众星捧月

板凳是慢慢坐热的

采访对象告诉《科学大师》，在PD-1被陈列平等人发现并提出之前，传统医学界一直相信，人体免疫系统在癌细胞的攻击和增生面前束手无策，无能为力，陈列平的发现，对这一认知造成冲击。

“当时在学术界，对这个是非常不相信的。因为他们觉得肿瘤不就是正常组织的一个变异吗？就是一个正常组织长太快了，那你免疫系统怎么会去攻击它呢？”傅阳心向《科学大师》记者回忆，十几年前，当他们在做肿瘤免疫研究的时候，遭到过不少人的笑话。

据他讲，传统医学界原来陷入到某种认知障碍中，“肿瘤的抗原并不是特别强大，所以不通过免疫治疗去调节它，靠自然的免疫系统来攻肿瘤，机会很低。过去传统的做法，因为不相信免疫治疗，传统都是用大剂量的放疗和化疗，免疫系统都破坏了。最后还是失败了，所以肿瘤其实难治疗。如果以后肿瘤免疫治疗和现在这些治疗结合在一起，我想做得好的话，我们能够提高到百分之五六十（存活率）。”

陈列平的发现，并不是最开始一炮走红轰动学界，有一个从不被待见到受到重视的过程。这个周期，据傅阳心讲，约在1999年到2004年之间，一方面，在这个周期里陈列平继续在顶级学术刊物发表了一系列论文，另一方面，又到约翰·霍普金斯大学工作，主持临床试验，平台知名度有了，自己的研究也渐渐出名，学界才开始重视起他来。

名声在外，学术报告邀请也多起来。2004年，陈列平对傅阳心讲，他每年大概会外出讲课20次。陈列平也乐于为此奔波，“披星戴月”，到处宣讲他的工作。

免疫学界，最初就存在学术竞争问题。傅阳心说，陈列平当初就面临着不对等的竞争，相关的同行，资历和地位都胜过陈列平，名气也更大，同样一个课题，两相比较之下，在陈列平与其他科学家人选上面就会有所冲突，陈列平会吃些亏，失去一些机会。

傅说，“在美国也是论资排辈。你要是大教授，（论文）发迟几个月也没问题。然后到时候请去做报告，都是以他那个为主，陈教授被请的机会可能就少一点。然后经过几年以后，当然有些还是会请陈教授，但是美国肯定也是论资排辈的。”

比之于十年前遭到的冷遇，陈列平现在炙手可热，免疫治疗也直线升温，据陈列平自己告诉《科学大师》，有好几千个临床实验先后在进行。

他不止一次在各个场合直言，应该回到基础研究，才能走得更远。

“Lag3这个分子最近发现根本还没有弄清楚其在免疫反应中的作用，更不要谈怎么用于治疗，但是现在至少有五家药厂已经开始临床实验这个抗体，或者准备上临床。现在早期临床的结果我们没有看到非常好的结果……所以说我觉得现在肿瘤免疫治疗很火，很多人在试验新的分子，但是基础的问题要先搞清楚。”(11)

陈列平对制药环节的不健康现象也有看法，称有的药厂想把肿瘤变成慢性病，让病人可以吃一辈子他们产的药，陈列平明确表示自己对此“很反感”。“我们的终极目标就是要彻底治愈肿瘤。可能我们比较理想化，但这确实是我们一直在追求的目标。PD-1/PD-L1抗体治疗，让我们向这个目标进了一大步。”(12)

论文从“中华派”

一路发到“国际派”

陈列平，1957年生人，祖籍福建泉州。1986年之前，他均在国内求学，先后在福建医科大学和北京协和医学院攻读，专业方向是肿瘤免疫治疗。

陈列平有着不错的体能，在体育方面，他曾多年拿到福建省的七项冠军，人们认为他是当运动员的料，但他却当了科学家。

同为协和同窗的傅阳心回忆，当年陈列平研究巨噬细胞怎么吞噬肿瘤，表现出了浓厚的兴趣，经常半夜还跑出去做实验。

当年在福建读书的时候，陈列平的导师是北京下放去的，悉心教导，给他打下了不小的基础。当他进协和医院的时候，他被同学视为已经有一个很雄厚的基础，比一般的学生懂得多。入学两三年，就开始发论文，当时他们的文章主要是发在国内顶级的体制内学术刊物上，如《中华医学》、《中华消化》、《中华呼吸》、《中华免疫》等，他们戏称这些刊物为“中华派”。

但那时他们对客观的科研条件与环境不感到满意，上世纪80年代，也就是一些简单原始的桌子、试剂、显微镜，而他们看到国外的同行文章，不无触动和向往，傅阳心说，“他们做得有声有色的，我们就觉得应该到美国来学习一下。”

协和医院当时流行赴美留学，没有任何关系和背景，陈列平和傅阳心一前一后也都摸索着出了国。

陈列平在协和已经拿到硕士学位，在国内有相应的研究基础，当时顺利申请到美国做访问学者（后转读博士）。做访问学者期间，陈列平拿的工资是每月1.2万美元，要知道在那时候，中国的万元户还很稀有。

在科学道路上，陈列平早年一直在勤奋地做实验、发论文。

1992年在全球顶级的《Cell》（细胞杂志）上发表介绍共刺激机制的大块头论文《B7反受体对T淋巴细胞分子CD28和CTLA-4的抗肿瘤免疫共刺激作用》（英文：《Costimulation of antitumor immunity by the B7 counterreceptor for the T lymphocyte molecules CD28 and CTLA-4》），自此崭露头角。

1999年，陈列平发现人源 PD-1 的配体，论文《B7-H1是B7家族的第三个成员，共同刺激T细胞增殖和白细胞介素-10分泌》（英文：《B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion》）又在国际知名期刊《Natural Medicine》（自然医学）上发表。这陆续发表的一系列重要论文，构建起了他在免疫学界的地位，用现在的话来讲，是正式封神。

陈列平能够取得研究上的成就，据采访所知，与他科研道路上不差钱有不小的关系。

博士毕业后，陈列平到制药公司百时美施贵宝从事研究工作，那是当时一家世界上水平前列的免疫治疗机构，因为在公司里头不用申请经费，一应设备条件也具备，他可以一心一意做研究。一年后，公司人事架构调整，他接手了实验室的负责人工作。前面讲的1992年在《Cell》上发表论文，就在这个时期。这篇论文在国际上的援引率，据说已达到上千次。

陈列平自己在接受《科学大师》采访时，也谈到了不用过多投入精力应付外部压力（发论文、拿奖、设定任务指标、申请经费等）对于科研的助益。

“我们基本上把它忽略掉，我们按照我们自己的思路做。有的科研趋势是不能够有太多的外面的压力，或者各种各样的要求。这些都不要想，这些都没用，对你的科研上都是没帮助的。关键是要有一个正常的心态。你做这个就是你正常的生活的一部分，这样做才可以。”

“不伦不类的科学家”

“不伦不类的科学家”——是陈列平对自己的戏称。(13)

他现在的身份，不光只是在实验室里从事基础研究的科学家，他还开公司，还进入到医学转化应用环节，还当了生物制药公司的独立董事，为免疫药物的生产应用奔忙。他解释，最开始是因为发现了PD1、PDL1分子，他想推动临床应用，当时大家都不进去，“逼得我要去学做制药、临床实验等等，学了很多”。

公开信息显示，由陈列平创始的NextCure公司到2018年为止，已经完成了A（2016年融资6700万美元）、B（2018年融资9300成美元）两轮融资，而在今年5月，该公司又在美国纳斯达克上市，开盘短短三小时股价暴涨32%。(14)

“他成立公司主要的目的还是为了通过他的意志来推动临床试验。要是不通过他自己的公司，他通过别人的公司，最后公司里面有很多不同的意见、很多不同的看法，外面专家的意见，包括发明者专家的意见，只是占很小一部分，最后都被扭曲掉了。所以他就下决心自己做公司，自己推动，自己觉得应该怎么做这个实验……实验的临床应该怎么设计，为什么要这样设计，他能够讲得很清楚。所以在这方面，我想他也是花了很大的时间。”傅阳心说。

创建NextCure公司时，陈列平的想法是，一旦发现潜在靶点和基本原理，就能在发表论文前推进到临床试验，节省科学研究在临床推进的时间。(15)

傅阳心告诉《科学大师》，陈列平不止成立了一家成功的公司，也转化了不少东西，他认为老同学在这方面比较有经验，他也参与过和见证过陈列平在其中是怎么奔忙的。

在实验室以外，陈列平要忙于见投资人，筹资找钱，有时候谈上几十家，不成功的居多，最后投下来了，投资人关注就是怎么尽快获利，关心临床的结果和进展。

另一方面，陈列平要推动治疗多中心临床试验，需要和各个医院的医生密切沟通，每月每星期都会有形式不一的座谈、讨论。

傅阳心一度与陈列平有合作。据他所知，陈列平面对的是一摊复杂的事务，“掺杂的因素很多，钱怎么来的、这个怎么花的，医生、病人、护士（各种主体），而且中间经常会穿插一些意想不到的病人、意想不到的事故，这些怎么解决。因为现在很多临床医生会找我们。很多临床前的动物实验，他们都会来问你剂量怎么样、怎么用、为什么这样用。你都要去跟他讲，你不讲清楚，他们做出来，最后就做错了。”

陈列平已经过了60岁，按照同是科学家的傅阳心的说法，这个年纪在临床医学上具有优势，无论是在经验上，还是学术资本的积累上。因为生物医学的贡献，最终要看研究成果在临床上所发挥的作用。而一般到了50岁以后，慢慢才有这个能力去做临床试验，把基础研究转化成临床成果，这是一般既没有时间也没有实力的年轻学者办不到的。到了50岁以后，“这时候你说话，人家也愿意听了，才有可能推动。”

“几年之内，免疫疗法上

很可能会出现更大突破”

20多年科研历程走过来，陈列平也有失去方向感的时候，他告诉《科学大师》，坚持下来的这个过程中需要耐心，甚至要有长期得不到结果的心理准备。

“有时候做了很长一段时间，发现结果都没有达到预期，或者结果和你想象的都不一样，你就知道你的路走错了，那么通常就需要不停的调整，我们就是不停调整的过程。目标比较清楚，我们知道肿瘤，某种肿瘤，我们要治好肿瘤，所以方向如果一旦定下来，相对就比较好了。你也一条路走不通再回来，再换一条路再走。”

在去年的采访中，陈列平把目前的免疫治疗形容为在爬山，在了解到肿瘤的生长与免疫系统的关系以及如何捕捉和杀死癌细胞的原理之后，陈列平说，这个大的方向已经越来越清楚，现在是爬到了半山腰，距离山顶并不远了，但越到这个时候，越有很多事情要做，因为还有许多机理要进一步弄明白。

陈列平认为，当前是一个很好的时候。他的预感是，几年之内，免疫疗法上很可能会出现更大突破。关键在于大家已经知道大方向是什么样的，只是明确各种机理需要做工作，而一旦大家都投身其中，速度会加快。

不过，陈列平也说，他现在依然处在孤独之中。

十几年前，那时候的孤独是不被主流学界认可，而今，他的孤独，是要一反自己引发的潮流，走上逆向创新研究的探索之路。

当大家一窝蜂都投入到看起来已经有收效的免疫治疗技术上的时候，陈列平的重点转移到了对免疫治疗无效的病人身上，想弄明白：那些病人为什么无效？无效的道理是什么？能不能找到使无效病人也产生疗效的方法？在他自己感觉，探讨的东西比别人要早很多，这也是孤独的事。

目前的PD1-PDL1疗法，有大约20%的病人病情会得到控制，而还有80%的肿瘤患者作用有限。

据陈列平向《科学大师》介绍，PD-1、PD-L1进入临床试验的2007年，他们就知道这个药肯定要成了，之后他们就开始转向，探索新的疗法，以期实现对更多无效病人的治疗。

在接受采访时，陈列平就提到，在这方面他们已经掌握一项新的疗法，寻找到了全新的靶点，正开始临床实验。

2018年冬天，陈列平团队在全球顶级的《细胞》杂志上发表论文，阐明了一个新型的肿瘤免疫逃逸机制的分子机理，论文提出，在实验中，他们发现，FGL1与LAG-3两个蛋白的结合，会抑制杀癌的免疫系统T细胞，使癌细胞逃逸，而这条逃逸通路，是独立于PD-1、PD-L1通道的，如果阻止了这两个蛋白的结合，敲除掉FGL1基因，实验显示，抗肿癌免疫力会得到提高。在这个论文发表后，舆论上有声音认为，陈列平团队这一发现，有可能带来新型癌症免疫疗法。(16)

而今年上市的NextCure公司，据相关资料介绍，即：正在开发下一代肿瘤免疫疗法，以解决对标准治疗或现有免疫疗法无反应患者的有限治疗选择。(17)

“别人治不好的肿瘤你要治得好”

陈列平每年会有不少时间回国进行学术交流，他现在还担任着母校福建医科大学的免疫治疗研究所所长。

据他告诉《科学大师》，2014年美国FDA批准了免疫疗法药物后，中国很多制药公司也在跟进生产。虽然中国药监部门还没有审批过一个这方面的药，但是他了解到，很多药厂的临床实验已经接近结束，试验结果也还不错，向药监部门申报审批的达三十多个，比欧美还多（2018年10月采访时的数据：美国批了六个药品，还将批三四个）。在陈列平看来，中国三十多个药出来后，正面来看，对病人是好事，因为药一多，价格肯定便宜。

这个情形，与他之前试图将技术推回中国不畅也是截然不同，当时得不到什么支持，人们响应也不积极，《知识分子》用“铩羽而归”来形容当时他在国内的被冷遇。

选择走免疫学的道路，和陈列平的人生经历有极大关系。1980年代还在福建的时候，他有过一段当医生的经历，在医院的肿瘤科上班，那是一个“很惨”的所在，化疗药只有很少几种，在他眼里，每个病人进病房都很清楚自己必死无疑。而他们医生所能做的，只是让这些病人多活几个月，因为药物毒性很大，这最后几个月病人付出的代价还很大。

“我天天看到这样的情况，但什么都做不了，然后看着病人去世，这是一个很难受的工作。”

后来他考进协和医学院，挑选了离临床转化比较近的免疫学，自言，“这辈子还能看到疗法问世”。(18)

人生的迹遇有时候显得神奇，陈列平当年如果不热切想着要出国留学，出国后又如果环境不允许他可以一心一意做研究，今天他在免疫疗法上面的科研成就，也许就无从谈起。

和任何科研专业一样，陈列平追求的是有所开创。他曾对学生们讲，你如果只是能够在别人的基础上进一步做锦上添花之类的研究，那相对比较容易，但更重要的是，要开创新的领域，能够解决一些别人解决不了的问题。

“科学的阵地是要找到新的东西，找到人家不理解的东西。”陈列平对《科学大师》说，“在我们这个肿瘤领域，那又是很清楚的，目标非常明确，别人治不好的肿瘤你要治得好，这个就是基本的目标。”

（吴梦阳对此文亦有贡献）

附：