双免疫联合疗法（O药+Y药），药劲十足： ● 针对恶黑一线，有效率60%，FDA已批准上市 ● 针对肾癌一线，有效率42%，FDA已批准上市 ● 针对MSI/dMMR肠癌二线，有效率46%，FDA获批上市 ● 针对肝癌二线，有效率31%，5%患者肿瘤完全消失 ● 针对MSI/dMMR肠癌一线，有效率64%，9%患者肿瘤消失
对癌症患者来说，这是一个好消息，又有一种抗癌组合，可大幅提高有效率。
2018年，是中国肿瘤治疗史上具有里程碑意义的一年，随着首个PD-1抗体Opdivo上市，我国肿瘤治疗正式进入免疫时代，不少晚期非小细胞肺癌/恶黑患者已经获益。参考文章：八大PD-1抗体药物密集上市，最值得关注的十大问题；“神药”天价，国内PD-1抗体援助汇总，算算你能省多少钱？
PD-1抗体药物带来了全新的肿瘤治疗模式，一旦起效，部分患者可以活过5年，甚至临床治愈。参考文章：权威发布: PD-1使16%的肺癌患者活过5年，实现了临床“治愈”
不过，PD-1也有自己的问题：单药有效率不高，针对大部分肿瘤有效率只有20%左右。
所以，全世界的科学家和临床医生都在研究：如何提高PD-1抗体的有效率？为更多的患者争取这来之不易的治愈良机。联合治疗是一个选择，比如联合放疗、化疗和靶向药等。
其中，双免疫联合疗法（PD-1抗体Opdivo+CTLA-4抗体Yervoy，O药+Y药）值得大家特别关注。实际上，O+Y药是首个获批上市的免疫联合疗法，目前已经被美国FDA批准了三个适应症：
2015年10月 基于Checkmate-069的临床数据，FDA批准O+Y用于晚期恶性黑色素瘤，有效率60%，包括17%的患者肿瘤完全消失 2018年4月 基于Checkmate-214的临床数据，FDA批准O+Y用于晚期肾细胞癌，有效率42%，包括9%的患者肿瘤完全消失 2018年7月 基于Checkmate-142的临床数据，FDA批准O+Y用于经治MSI/dMMR肠癌患者，有效率46%
除了以上三种癌症类型，在最近召开的美国临床肿瘤协会年会（ASCO）上，O+Y组合又报道了针对肝癌和MSI/dMMR癌症患者的临床数据，吸引了很多人的关注。
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肝癌二线：有效率31%
5%患者肿瘤消失
我国是肝癌大国，全球近一半的肝癌患者都在中国，咚咚也一直非常关注肝癌治疗药物的发展。一直以来，肝癌治疗药物比较匮乏，直到近两年才有仑伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼等药物上市。参考文章：肝癌不是“死亡宣判”，这些新药陆续上市，帮助患者与癌共舞！
2017年9月，凭借优异的临床数据，PD-1抗体Opdivo被美国FDA批准用于肝癌的二线治疗。临床数据显示，Opdivo单药的有效率20%，疾病控制率64%，成为首个获批的肝癌免疫治疗药物。详情参考：数据更新丨PD-1抑制剂对肝癌疗效显著，控制率64%
20%的有效率已经不低，但如何进一步提高有效率，让更多的肝癌患者受益呢？O药+Y药是一个选择。
在今年ASCO年会上，一个代号为Checkmate-040的临床试验为肝癌患者带来了新的希望，该临床试验的目的是评估O+Y药的不同剂量组合对肝癌患者二线治疗的效果。
临床设计：招募148位接受过索拉非尼治疗的肝癌患者，随机分成三组，接受O+Y药的联合治疗。A组患者O药1mg/kg+Y药3mg/kg，三周一次，使用四次后继续使用O药3mg/kg 2周一次，共50人；B组患者O药3mg/kg+Y药1mg/kg，三周一次，使用四次后继续使用O药3mg/kg 2周一次，共49人；C组患者O药3mg/kg2周一次，Y药1mg/kg 6周一次，共49人。
临床数据：经过长时间随访，ABC三组的客观有效率分别为32%、31%和31%，中位无进展生存期分别为22.8月、12.5个月和12.7个月，具体如下：
副作用：ABC组中治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率分别为94％，71％和79％，最常见的免疫相关不良事件为皮疹、肝炎和肾上腺皮质功能不全。
所以，这些数据说明对于接受过索拉非尼治疗的晚期肝癌患者，相比于O药单独治疗，O+Y联合治疗组客观缓解率大幅提升（20% vs 31%），其中A组患者的中位生存期高达22.8个月，非常值得期待后续跟大规模的临床数据。
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MSI/dMMR类型肠癌一线
有效率64%，9%患者肿瘤消失
MSI/dMMR是一类特殊类型的肠癌，具有高肿瘤突变频率，因此对PD-1抗体药物敏感。2018年7月，美国FDA已经批准O+Y药用于经治的MSI/dMMR肠癌患者，临床数据显示有效率46%。
在今年的ASCO年会上，O+Y药公布了对于MSI/dMMR肠癌患者的一线治疗数据，疗效显著。该临床试验代号为Checkmate-142，目的是评估O+Y药一线用于这类肠癌患者的有效性和安全性。
临床设计：招募45位未经系统治疗的MSI/dMMR肠癌患者，使用Opdivo 3mg/kg 2周一次+Yervoy 1mg/kg 6周一次的剂量进行治疗。
临床数据：经过19.9个月的随访，经过研究者评估，其中29位患者肿瘤显著缩小，客观缓解率高达64%，9位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率84%；15个月的生存率高达84%。更值得一提的是，经过亚组分析，不管患者体力状态评分、原发肿瘤位置、KRAS/BRAF基因状态和既往辅助/新辅助治疗经历，均能从治疗总获益。
副作用：20％患者发生3-4级治疗相关的副作用，另外有5例（11％）患者因任意级别治疗相关副作用发生而导致治疗中断。
所以，针对MSI/dMMR肠癌的一线治疗，O+Y显示出了良好的疗效，有效率高达64%，可能代表着新的一线治疗方案。
期待，O+Y双免疫联合疗法能够给更多癌症患者带来希望，咚咚还会持续关注并及时报道给大家。
参考文献：
1. OverallSurvival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl JMed. 2017 Sep 11. doi: 10.1056/NEJMoa1709684
2. Motzer,R. J. et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-CellCarcinoma. N Engl J Med, doi:10.1056/NEJMoa1712126 (2018).
3. 2019ASCO, poster number:3521
4. 2019 ASCO, poster number:4012
本文仅供医学药学专业人士阅读
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