国药之光！“研发狂魔”打造独特PD-1抗体，剑指全球免疫治疗新江湖

好药不怕多，尤其对癌症患者。

这几年，以PD-1抗体为代表的肿瘤免疫治疗一枝独秀，彻底改变了多种肿瘤治疗格局。目前，国内有5种PD-1抗体上市，包括两个最先上市的进口药——K药和O药，以及三个紧随其后的国产药——拓益、达伯舒和艾立妥，此外第6个PD-1抗体-替雷利珠单抗也即将上市，标志着中国肿瘤治疗全面进入“免疫时代”。

其中大家关注的PD-1抗体-替雷利珠单抗，由国内研发实力最强的百济神州开发，预计今年下半年上市。

 

 

根据百济神州公布的2018年财务业绩，其研发投入高达6.79亿美金（约合46亿人民币），比2017年增加152%，成为2018年研发投入最高的中国生物制药企业，重点研发的药物包括PD-1抗体、BTK抑制剂和PARP抑制剂。

之前，我们已经介绍过一些关于替雷利珠单抗的独特作用机制和部分临床数据，详情参考：“天生”与众不同，又一款PD-1上市在即，应答率超85%（淋巴瘤）

最近，随着美国临床肿瘤学会（ASCO）的召开，替雷利珠单抗公布了多个主要由中国患者参与的最新临床数据和大型三期临床设计，我们总结一下。

 

1

肺癌一线：联合疗法有效率67%

 

目前，对于无敏感基因突变的肺癌患者来说，PD-1+化疗已经成为标准的一线治疗方案，美国和中国的药监部门已经批准上市。在ASCO上，中国医学科学院肿瘤医院的王洁教授公布了替雷利珠单抗（200mg，Q3W）联合含铂化疗方案一线治疗中国晚期肺癌II期临床试验的安全性和有效性。

该临床试验一共招募了54位晚期肺癌患者，一线直接使用替雷利珠单抗联合化疗，总体客观缓解率67%，其中：16位非鳞非小细胞肺癌患者，7位有效；21位肺鳞癌患者，16位有效；17位小细胞肺癌患者，13位有效，具体如下图。

 

 

2

鼻咽癌：控制率80%

 

针对中国特色的鼻咽癌，中山大学附属第五医院的王思阳教授公布了替雷利珠单抗在晚期鼻咽癌患者中的结果，入组了20例晚期鼻咽癌患者，其中19例（95%）患者既往接受≥1线全身治疗。

在数据截止时，中位随访时间5.5个月，仍有15例患者在接受治疗。在15名可评估疗效的患者中：3例确认为部分缓解（PR），9例疾病稳定（SD），1例未最终确认PR，肿瘤控制率至少80%。详情如下：

 

替雷利珠单抗对中国鼻咽癌患者的临床数据

 

不良反应方面，7例患者出现了至少1次治疗相关不良事件（TRAE），3位患者出现甲状腺功能减退，研究中没有报告≥3级或更严重的不良反应。研究表明，替雷利珠单抗在经治的晚期鼻咽癌患者中显示出抗肿瘤活性和良好的耐受性。

 

3

进军三期肺癌，临床设计别具特色

 

目前，PD-1/PD-L1抗体药物已经由针对无药可用的晚期癌症患者，转为针对早期癌症患者。这其中的杰出代表便是PACIFIC临床试验，首次证实免疫维持治疗可以延长三期肺癌患者的总生存期（OS）。但还有一些问题需要解答，如免疫维持治疗的使用时长？免疫治疗开始的时机：联合同步放化疗或同步放化疗结束后？PD-1单抗或PD-L1单抗是否存在差异？这些问题都有待后续研究进一步探索。

为此，替雷利珠单抗目前也在进行针对三期肺癌患者的临床试验，代号为RATIONALE 001。该临床试验由来自西班牙的Luis Paz-Ares教授领衔，来自荷兰、法国、中国、英国、美国的多个中心共同参与，计划招募840位患者，分成三组：第1组替雷利珠单抗+同步放化疗后继续用替雷利珠单抗巩固治疗；第2组给予安慰剂+同步放化疗，后续使用替雷利珠单抗巩固治疗；第3组给予安慰剂+同步放化疗，后续继续安慰剂对照。

 

替雷利珠单抗针对三期肺癌的临床试验设计

 

对于这个临床试验，来自西班牙马德里的Luis G.Paz-Ares教授认为：“该临床设计别具特色，非常值得期待。第一，既往的一些研究提示，免疫治疗用于三期肺癌患者，越早使用疗效越好，因此，在RATIONALE 001研究中，有1组患者在同步放化疗阶段即联合免疫治疗，同时给予免疫治疗进行维持。第二，研究同时入组了PD-L1表达阳性和阴性的患者。第三，研究中有一组仅接受同步放化疗，这就允许我们再次评估PD-1单抗用于PD-L1表达阴性患者中的疗效。”

 

4

挑战胃癌一线：中国领导，走在世界前列

 

目前，晚期胃癌患者的一线治疗还是以氟尿嘧啶和铂类为基础的联合化疗，疗效比较差。随着PD-1/PD-L1抗体药物的普及，临床医生们希望免疫+化疗的联合方案能够为晚期胃癌患者提供更好的获益。在本次ASCO会议中，由中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授领衔的替雷利珠单抗+化疗的临床试验引起了广泛的关注。

该临床试验计划在全球160个研究中心进行，招募大约720例胃癌患者，接受替雷利珠单抗（200mg IV,Q3W）或安慰剂（IV,Q3W）联合化疗治疗，主要研究终点是无进展生存期和总生存期。具体如下：

 

替雷利珠单抗针对胃癌一线治疗的临床试验设计

 

徐瑞华教授表示：目前而言，全球范围内有多个胃癌一线免疫治疗相关的随机对照研究正在进行中，我们的这项替雷利珠单抗的全球多中心研究应该是最有希望改写目前胃癌治疗策略的研究。PD-1抑制剂联合化疗在一线治疗领域的适应证尚未获批，希望能够通过该研究的启动、运行，最终获得一线联合治疗的成功，从而为胃癌治疗提供新的一线治疗选择。

我们期待着，随着更多进口/国产PD-1/PD-L1抗体上市之后，国内更多肿瘤患者都能负担的起。

注意：替雷利珠单抗针对肺癌/鼻咽癌的临床试验属于早期临床，入组人数有限，数据仅供专业人士参考，更期待三期临床数据！

 

主要参考资料：

1. http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_251557.html

2. http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_250195.html

3. http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_255435.html

4. http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_250215.html