毫无疑问，PD-1/PD-L1抗体是近几年肿瘤治疗领域的突破，从2014年首个恶黑适应症获批，近5年时间陆续被FDA批准用于20+适应症，包括肝癌、肺癌和胃癌等癌种。因此，免疫治疗也成为了继手术、放化疗和靶向治疗之后，第四种重要的抗癌手段。
PD-1/PD-L1抗体药物有三大优点：广谱，低毒，一旦起效疗效持久。但是，也有三大问题：起效慢，单药使用有效率偏低，偶尔出现诸如“假进展”、“爆发进展“、”混合反应“等传统治疗不常有的”幺蛾子“。
为了弥补PD-1/PD-L1抗体药物的不足，全球大部分药厂、科研机构和临床医生都在探索一些联合治疗的方式，期望通过联合其它药物（化疗、靶向和放疗等），弥补这些不足。
截至目前，PD-1联合化疗已被批准用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗，PD-1联合CTLA-4（依匹单抗）已被批准用于晚期恶性黑色素瘤和肾癌的一线治疗，PD-1联合抗血管生成药物则在诸多实体瘤中给出了令人惊艳的临床数据，并已经被批准用于晚期肾癌的一线治疗……
今天，我们重点讨论一下，目前PD-1/PD-L1抗体联合抗血管生成的靶向药（如贝伐单抗、雷莫芦单抗、仑伐替尼、阿昔替尼、卡博替尼、阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、呋喹替尼、安罗替尼、帕唑帕尼、凡德替尼、尼达尼布等）的临床数据。
值得一提的是，2019年4月19日，美国食品药品监督管理局批准PD-1抗体Keytruda联合阿昔替尼一线用于晚期肾细胞癌患者，成为首个获得监管部门认可的PD-1+血管生成抑制剂的联合疗法，详情参考：迈向新时代: 首个PD-1+靶向“双杀”疗法获批, 抗癌有效率60%
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肾癌：PD-1/PD-L1+抗血管生成药物
暂成王者
2019年2月16日，全球临床医学领域最顶尖杂志《新英格兰医学杂志》同一天发布了两项PD-1/PD-L1抗体联合抗血管生成靶向药的三期临床试验结果，业内一片轰动。
第一项数据是K药联合阿昔替尼对比舒尼替尼，用于晚期肾癌的一线治疗。这是一个国际多中心三期临床试验，一共入组了861名患者。结果显示，相对于肾癌标准的靶向治疗舒尼替尼，Keytruda+阿昔替尼的联合治疗方案的有效率近60%，最高降低47%的死亡风险，这无疑给肾癌患者带来了更好的选择，也直接促进了FDA在4月19号批准该联合疗法上市。
第二项数据是PD-L抗体avelumab联合阿昔替尼对比舒尼替尼。招募886名晚期肾癌患者，一组接受avelumab+阿昔替尼，一组接受舒尼替尼。结果显示：在所有患者中，联合治疗明显延长了无进展生存期，从8.4月延长到13.8月；而在560名PD-L1阳性患者中，联合治疗明显提高了客观有效率，从25.5%翻了1倍多，达到了55.2%。副作用方面，两组3-4级不良反应发生率分别是71.2%和71.5%，差别不大。
目前来看，肾癌应该是最早受益于免疫联合疗法的癌症类型，FDA已经批准PD-1抗体K药+阿昔替尼、A药+阿昔替尼和O药+依匹单抗两种疗法用于肾癌的一线治疗，同时FDA还授予PD-1抗体K药+仑伐替尼突破性药物地位（有效率70%），而之前肾癌的标准疗法舒尼替尼已经被“拍死在沙滩上”了。对于这三种免疫联合疗法的详细临床数据请参考：
○ 迈向新时代: 首个PD-1+靶向“双杀”疗法获批, 抗癌有效率60%
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软组织肉瘤：小癌种，大感动
咚咚成立不久，我们就结识了不少软组织肉瘤的病友。随后我们也组织过针对软组织肉瘤的活动，包括今年3月，咚咚肿瘤科联手全国著名的复旦大学附属肿瘤医院的软组织肿瘤科，给广大软组织肉瘤患者提供了科普讲座、义诊、病友见面会等多种形式的暖心活动。（详见：上海复旦大学附属肿瘤医院咚友会精彩回顾：医患深度交流打通生命之门！）
最近，权威医学杂志《柳叶刀.肿瘤学》公布了一项II期临床试验数据，利用PD-1抗体K药联合阿昔替尼治疗软组织肉瘤，尤其是其中一种公认对免疫治疗最为敏感而对化疗毫无效果的亚型——腺泡软组织肉瘤。
临床设计：该临床试验一共招募了33名患者，接受了K药联合阿昔替尼治疗。入组的患者，一半以上已经接受过抗血管生成药物治疗，有5名患者接受过PD-1抗体单药治疗。33名最初入组的患者中，包括12名腺泡软组织肉瘤、5名高级别多形性肉瘤（也就是去分化多形性肉瘤）、4名子宫平滑肌肉瘤、2名其他部位的平滑肌肉瘤、2名未分化脂肪肉瘤。
临床数据：经过14.7个月随访，有32名患者可有进行疗效评估，其中8名患者肿瘤明显缩小，9名患者疾病稳定，全组的控制率为53.1%。必须一提的是：在11名可评估的腺泡软组织肉瘤患者中，6名患者肿瘤明显缩小，有效率为54.5%，另外有2名患者肿瘤稳定，总的疾病控制率为73%。不过，起效的中位时间为25.1周，用药以后半年了才起效，病友要有足够的耐心呀。
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子宫内膜癌：K药联合仑伐替尼
有效率47.2%
除了肾癌，另一个可能很快受益于免疫联合治疗方案的癌症可能是子宫内膜癌。
最近，《柳叶刀.肿瘤学》还正式公布了一项PD-1+抗血管药物的2期临床试验数据：K药联合仑伐替尼，用于晚期难治性子宫内膜癌，有效率高达47.2%。
临床设计：招募了53位晚期子宫内膜癌患者，所有患者都接受过至少一次系统治疗，其中59%的患者都接受过至少两次系统治疗，属于重度难治的癌症患者。仑伐替尼的剂量是每天20mg；Keytruda的剂量是200mg，3周一次。
临床数据：53位患者中，25位肿瘤明显缩小，客观有效率高达47.2%（independent review）；另外，还有19位患者肿瘤稳定不进展，疾控控制率83%。具体数据如下：
另外，对于K药+仑伐替尼这对组合，还在肾癌、肝癌、非小细胞肺癌等多种癌症类型中取得了多项重磅进展，值得广大病友特别关注。参考：免疫+靶向，最强抗癌搭档：控制率近100%，这些癌症都可用！
说了这么多，最后大家肯定还有一个疑问：为何PD-1联合抗血管生成药物会如此高效呢？其实，要让PD-1联合治疗的效果符合预期，主要是两个关键点。
第一，选择一个单药就能治疗该肿瘤的搭档，这样即使1+1无法大于2，多数时候也能有大于1的效果。比如，PD-1联合化疗用于晚期非小细胞肺癌一线治疗，化疗本身的疗效就很好，而且起效较快，这样很大程度地压制了爆发进展、混合反应等幺蛾子的发生，同时化疗杀灭的癌细胞能释放抗原，刺激免疫系统，增敏PD-1抗体。
同理，抗血管生成药物本身应用于肾癌、肝癌、肉瘤等实体瘤就有一定的疗效，甚至原本就是这些肿瘤主要的治疗方案，因此PD-1抗体和这些原本就有一定抗癌效果的老药，在它们原本就擅长的癌种里搭档，大概率是有效的。
第二，PD-1选择一个搭档，最佳的境界应该是在抗癌机理上能有一个很好的配合。有一些研究表明抗血管生成药物，小剂量使用，用药后的一小段时间里，其实并不是抑制血管生成，而是让肿瘤组织里横七竖八乱长的血管正常化，从而有利于药物以及抗癌的淋巴细胞爬到肿瘤组织里面去，从而更好地发挥抗癌疗效。
基于以上两点，PD1抗体联合抗血管生成药物，才能在部分实体瘤中，取得不俗的成就。
参考文献
1. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib forAdvanced Renal-Cell Carcinoma.N Engl J Med. 2019 Mar 21;380(12):1116-1127
2. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib forAdvanced Renal-Cell Carcinoma.N Engl J Med. 2019 Mar 21;380(12):1103-1115.
3. Axitinib plus pembrolizumab in patients withadvanced sarcomas including alveolar soft-part sarcoma: a single-centre,single-arm, phase 2 trial.DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30153-6
4. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients withadvanced endometrial cancer: an interim analysis of a multicentre, open-label,single-arm, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2019 May;20(5):711-718.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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